苗建亭教授谈路易体痴呆的诊断与治疗研究进展

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1、苗建亭 空军军医大学唐都医院神经内科,路易体痴呆的诊断与治疗研究进展,帕金森症候群+痴呆,？,2,路易体痴呆 （Dementia with Lewy body，DLB）,路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）是以痴呆、帕金森样症状及以视幻觉为突出代表的精神症状为主要临床表现，病理特征为大脑皮层及皮层下弥散分布路易氏体（Lewy body，LB）的中枢神经系统变性疾病。 DLB占老年期痴呆的15%-20%，仅次于阿尔茨海默病（AD），占第2位。,路易体痴呆,参照国际DLB联盟2005年第三版路易体痴呆诊断与管理专家共识和2013年美国精神障碍诊断与统计手册-第5版；

2、DSM-5中路易体认知功能障碍（NCDLB）诊断标准，结合最新的研究文献，于2015年中国学者制定了路易体痴呆诊治中国专家共识（中华老年医学杂志.2015;34(4):339-344）。,路易体痴呆（DLB）诊治中国专家共识,Mckeith IG, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology. 2005;65(12):1863-1872.,2017年7月发表了路易体痴呆诊断标准与管理专家共识第四版,McKeith IG, e

3、t al. Diagnosis and managementofdementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017 Jul 4;89(1):88-100.,2017年与2015年国际DLB诊断标准专家共识结构比较,2005年第三版 核心临床特征 （1）波动性的认知功能障碍：主要表现为注意力和警觉性随时间的显著变化； （2）反复发作的形象生动的视幻觉； （3）自发的帕金森综合征。,临床诊断路易体痴呆（DLB）标准,必要特征：痴呆,2017年第四版 核心临床特征 （1）波

4、动性的认知功能障碍：主要表现为注意力和警觉性随时间的显著变化； （2）反复发作的形象生动的视幻觉； （3）REM睡眠行为障碍，可能先于认知衰退；+ （4）一个或多个自发性的帕金森综合征的主要特征：运动迟缓、静止性震颤、强直。,2005年第三版 支持临床特征 （1）反复的摔倒或晕厥； （2）短暂性无法解释的意识丧失； （3）严重的自主神经功能障碍， 如体位性低血压、尿失禁； （4）其他形式的幻觉； （5）系统性妄想； （6）抑郁； （7）头颅CT或者MRI提示内侧颞叶结构相对正常；X （8）SPECT或PET提示枕叶代谢普遍减低； X （9）心肌造影提示MIBG摄取减低； X （10）脑电图提示

5、慢波，颞叶出现短暂尖波； X,2017年第四版 支持临床特征 （1）抗精神病药物的严重敏感性；+ （2）姿势不稳； + （3）反复跌倒； （4）晕厥或其他短暂性意识丧失； （5）严重的自主神经功能障碍，如便秘、体位性低血压、尿失禁； （6）过度嗜睡； + （7）嗅觉减退； + （8）其它形式的幻觉； （9）妄想； （10）冷漠、焦虑和抑郁。 +,2005年第三版 提示性特征 （1）SPECT/PET显示基底节区多巴胺转运体摄取减少； （2）镇静药物高度敏感；X （3）快速动眼期睡眠行为障碍。,2017年第四版 提示性生物标记物 （1）SPECT/PET显示基底节多巴胺转运体摄取减少。 （2）1

6、23-碘-MIBG心肌闪烁显像-异常（低摄取）。+ （3）多导睡眠图证实的快速眼动睡眠行为障碍。,2005年第三版,2017年第四版 支持性生物标记物 （1）CT/MRI扫描显示颞叶内侧结构相对保留。 （2）SPECT/PET灌注/代谢扫描显示广泛性枕叶摄取量减少、活性下降，伴或不伴FDG-PET显像上的扣带回岛征。 （3）脑电图示显著的脑后部慢波，且出现前波和波之间周期性波动。,支持性生物标记物,2005年第三版 很可能DLB诊断（ Probable DLB ） （1）痴呆 + 2个核心表现或1个核心表现 + 1个提示性表现。 可能DLB诊断（ Possible DLB ） （1）痴呆 +

7、1个核心表现 + 1个或多个支持性表现。,2017年第四版 很可能DLB诊断（ Probable DLB ） （1）痴呆 + 2个或2个以上核心临床特征，伴有或无提示性生物标志物；或 （2）痴呆 + 只有1个核心临床特征，但有1个或多个提示性生物标志物。 可能DLB诊断（ Possible DLB ） （1）痴呆 + 只有1个核心临床特征，没有提示性生物标志物的证据；或 （2）痴呆 + 无DLB的核心临床特征，有1个或多个提示性生物标志物证据。,2005年第三版 不可能DLB （1）出现脑血管病的局灶性神经系统体征或脑影像学证据； （2）检查提示出现其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病；

8、 （3）痴呆严重时才出现帕金森综合症样表现。,2017年第四版 不可能DLB （1）任何其他的物理疾病或脑疾病，包括脑血管疾病，足以部分或全部解释的临床特征；虽然这些不排除DLB诊断，但提示临床表现可能由于混合性或多个病理损害导致的； （2）如果帕金森症状是唯一的核心临床特征，并首次出现在严重痴呆的阶段。,2017年第四版 症状发生的时间顺序 （1）当痴呆发生在帕金森综合征之前或同时，应诊断DLB。帕金森病痴呆（PDD），应为在已明确诊断帕金森病的前提下发生的痴呆。 （2）在实践中，应该使用最适合临床情况的术语路易体病。 （3）在DLB和PDD之间需要进行区分的研究中，仍然存在痴呆与帕金森病之

9、间存在的1年规则。,2005年第三版 症状发生的时间顺序 （1）DLB的痴呆症状通常发生在类似PD的运动症状之前或同时发生，PDD应该是在PD的基础上发生痴呆。 （2）在临床实践中，应选择最适合的术语，有时可以使用总称如路易小体疾病。 （3）研究中区别DLB和PDD通常采用“1年原则”，即帕金森综合征1年内出现痴呆为DLB，一年后为PDD。 （4）有一些研究采用其他时间间隔，但这会使研究间的比较困难。在一些临床病理的研究或临床试验中，通常会纳入临床亚型，称为路易体病或a-突触核蛋白病。,DLB治疗和管理（2017版）,（1）由于针对DLB治疗的证据非常有限，推荐内容部分基于专家共识意见。 （2

10、）尚无被批准用于DLB的特效治疗，主要为对症治疗。 （3）减少患者发生危险的因素、心理治疗、适度体育锻炼，注意预防继发感染、脱水和代谢紊乱等。 （4）药物治疗主要针对运动障碍、精神症状和认知功能障碍。 （5）同时缓解三主征很难，因为对一个症状的治疗可能导致其他症状加重。,一、认知症状： （1）Meta分析类临床试验显示卡巴拉汀（rivastigmine）和多奈哌齐（donepezil）支持胆碱酯酶抑制剂（CHEIs）有效改善了DLB认知、整体功能和日常活动； CHEIs治疗用量比AD量大,治疗过程中部分病人帕金森症状可能会一过性加重，尽管不影响整体疗效，但仍需谨慎观察，一旦出现严重运动症状，应

11、考虑停药。 （2）盐酸美金刚（memantine）在DLB中的疗效不太清楚，但它耐受性良好，可能有益处；有研究表明美金刚能改善DLB认知功能和神经精神症状。 既可以作为单一疗法，也可以作为CHEIs的辅助药物。少数报告显示其治疗作用不确定，且有加重妄想和幻觉的危险。临床有待进一步研究和验证。,DLB药物治疗,二、运动症状： （1）DLB帕金森综合征对多巴胺能治疗的反应不如PD； （2）一些患者可能受益于低剂量的左旋多巴制剂； （3）可能增加精神障碍、跌倒的风险。 左旋多巴单一疗法常首选用于治疗DLB，大约有50%的病人会有改善。该药应从小剂量开始，缓慢加量至能缓解50%以上症状所需的剂量后维持

12、治疗。由于此类药物易于引起意识紊乱和精神症状，所以谨慎使用；最好不用抗胆碱能药物。,DLB药物治疗,三、精神症状： （1）一般应选用胆碱酯酶抑制剂或非典型抗精神病药物。 （2）开放药物研究证实胆碱酯酶抑制剂能改善DLB的精神症状：一项随机安慰剂对照临床研究证实卡巴拉汀治疗可以改善认知功能，还可减少视幻觉和妄想的发生频率和程度。 （3）当需要应用非典型抗精神病药物时，临床上一般选用奎硫平、氯氮平和阿里哌唑等；小剂量喹硫平可能比其他抗精神病药物相对安全，并且被广泛使用；,DLB药物治疗,三、精神症状： （4）由于典型抗精神病药物的药物副作用较多，而且多数患者对这类药物有超敏反应，可能明显加重患者的

13、精神症状， 因而不建议应用。 （5）应当注意到，长期大量应用非典型抗精神病药物也有潜在的严重副作用，增加心、卒中风险、和死亡率，还加重帕金森症状和认知损害；因此，临床上要慎用，在谨慎评估利弊后，可以应用小到中等剂量，减少并改善DLB的视幻觉和妄想。,DLB药物治疗,四、其他症状： （1）广泛的其他症状可能发生在DLB，包括自主和睡眠/觉醒障碍，影响生活质量。 （2）在缺乏针对这些症状的DLB特异性试验数据的情况下，临床医生根据临床经验、专家意见制定治疗方案。例如，谨慎地睡前使用氯硝西泮可能会降低与DLB患者RBD睡眠相关的伤害风险，但可能增加认知和步态受损的风险，褪黑激素可能是更安全的选择药物

14、。,DLB药物治疗,（1）2017年版清楚划定了临床特征和生物标记物的界限。 （2）2017年版将2005年版的支持特征或提示特征，进一步细分为了支持性生物标记物、提示性生物标记物和支持临床特征。 （3）2017年版首次将“过度嗜睡”、“嗅觉减退”作为DLB诊断“支持临床特征”。,2017年版 VS 2005年版 DLB诊断标准,共同认为： （1）路易体痴呆与帕金森病痴呆在临床、影像学和病理学表现方面存在较多重叠。 （2）“一年规则”并不是二者鉴别诊断的最佳方法。 （3）就目前的证据级别而言，典型路易体痴呆和典型帕金森病痴呆仍是两种独立的疾病实体。,路易体痴呆协会与国际运动障碍协会的共识,（1

15、）分歧主要集中于既符合路易体痴呆诊断标准、又符合帕金森病诊断标准的小部分患者的诊断。 国际运动障碍协会建议取消“一年规则”而采用帕金森病-路易体痴呆（PD-DLB）亚型的诊断；而路易体痴呆协会则认为这有可能影响二者的鉴别诊断。 （2）路易体痴呆协会认为：DLB患者与PDD患者在病理生理学、遗传学等方面，二者存在一些关键性不同。,路易体痴呆协会与国际运动障碍协会的不同观点,生物学标志物检查在我国的局限性,（1）SPECT/PET显示DLB基底节多巴胺转运体摄取减少。 （2）123-碘-MIBG心肌闪烁显像。 （3）多导睡眠图(PSG)：证实的快速眼动睡眠行为障碍。 （4） FDG-PET 成像：

16、显示周围枕叶皮层摄取减少，形成 “扣带回岛征”。,（1）路易体痴呆（DLB）与帕金森病痴呆（PDD）有共同的病理基础（路易小体），两者均属路易体相关性疾病。临床表现有一定的相似之处，表现为类似帕金森病的运动症状、波动性认知障碍和视幻觉。 （2）与帕金森病相比，DLB的认知障碍出现早而突出，运动障碍相对较轻、进展慢、多双侧对称；而帕金森病多为单侧起病，随着时间进展到对侧肢体，呈N字形发展，而且运动障碍持续进展。 （3）采用“1年原则”作为两者的鉴别诊断：如果痴呆在锥体外系运动症状出现后1年以上才发生，则倾向于诊断为PDD；如果痴呆先于运动症状出现，或者痴呆在运动症状出现后1年以内即发生，则倾向于诊断为DLB。,路易体痴呆与帕金森病痴呆 临床鉴别商榷,（1）DLB和PDD临床表现的重叠和差异与病理损害结构或生化指标异常的关系 ? （2）早期DLB和PDD的病理生理学基础是否相同? （3）路易小体形成的病理改变与功能影像学异常的关系? （4）路易小体形成的病理生理机制 ?,展 望研究方向,（1）有助于提高医学界PDD和DLB的认识，促进相关科研的发展、深化疾病机制的探