分析方法验证、确认和转移.pdf

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1、USP分析方法的验证、确认和转移 一. 分析方法验证、确认和转移的定义 二. 分析方法验证 三. 分析方法确认 四. 分析方法转移 五. 总结 验证、确认和转移的定义 USP:分析方法验证是一个按照已建立的实验室研究来证 明方法的性能参数符合期望的分析应用要求的过程 ICH Q2(R1):分析方法验证的目标是阐明分析方法适用于它所期 望的应用目的 FDA 工业指南：方法验证是一个阐述分析方法适合于其使用目的 的过程 SFDA(验证)：证明任何操作规程(或方法)，生产工艺或系统能够 达到预期结果的一系列活动 验证： 验证、确认和转移的定义 :USP-NF所收载方法的使用者不需要验证这些方法的准

2、确性和可靠性，但需要确认这些方法在实际使用条件下的适应性 :简而言之：是相关数据而不是重复验证过程 :确认包括所涉及方法的性能参数，如那些在本章节中描 述的 FDA：出现在USP中的方法被认为已验证，如果作为已批准的 ANDA的一部分，它们也被认为是验证过的 对于法定方法，厂家必须阐明该方法在实际使用情况下的状态 确认： 验证、确认和转移的定义 :方法转移是一个文件化的过程，用于确定一个实验室(接 收方)有能力使用来源于另一个实验室(转移方)的分析方法，由 此保证接收方有知识和能力来应用该分析方法，以达到预期的 效果 将非法定方法从一个实验室转移至另一个实验室，即为分 析方法转移 通常不适用于

3、法定方法，但可以参考 转移： USP分析方法种类 类别用于原料药中主要成分或药物制剂中 活性成分(包括防腐剂)定量测试 类别用于原料药中杂质或制剂中降解成分 定量和限度测试 类别用于性能参数测试 (如：溶出度、释 放度) 类别鉴别测试 分析方法验证-常规要求 USP：在验证开始阶段将待验证的目的清晰的 表述出来是十分必要的 ICH：分析方法的目标应能很清晰地被理解， 因为它将主导那些验证参数被评估 分析方法验证-常规要求 Example： 1.原料药XXX的新生产工艺已被开发，本方法 是针对原料A色谱纯度测定的HPLC方法， 在供应商相关HPLC方法的基础上开发。本 HPLC方法验证按照ICH

4、 Q2B指南进行。 2.为验证原料A中残留溶剂(丙酮,二氯甲烷,甲 醇)检验方法的准确性和可靠性，依据ICH 指导原则，制定本方案。 分析方法验证-常规要求 验证实施所需的条件应明确提出 Example：液相测定 仪器、设备 试剂 对照品 色谱条件 验证方案 验证方案包括： 使用目的和分析方法描述 涉及的性能参数列表 适当的接受标准 源于法规要求的复核和批准人签名 验证方案 起草一个适合的验证方案，应考虑： 分析方法的目的 性能参数列表的选择 基于以下方面考虑的适当的接受标准 -使用目的(定性/定量) -历史要求 -来自研发部门针对QC/法定方法进行的 预验证数据 验证方案-性能参数 典型的性

5、能参数包括： 专属性 检测限 定量限 线性 范围 准确度 精密度(重复性、中间精密度、重现性) 耐用性 系统适用性 性能参数-线性 线性方程：Y=a+kx a-Y轴截距：背景干扰(标准溶液响应值的n%) k-斜率 r2-线性相关系数 回归线的离均差平方和 SStotal=SSexplained+SSunexplained r2=SSexplained/SStotal 性能参数-线性 药物X中有关物质测定 目的：检测含量在0.05%2%的各种杂质 样品：药物X用流动相配制成1mg/mL 对照溶液：药物X用流动相配制成 0.002mg/mL(0.2%) 接受标准：相关性r20.999 Y轴截距标准

6、溶液响应值的20% 性能参数-线性 药物X杂质水平的线性原始数据 杂质水平(%)浓度(ug/mL)峰面积 2.020.36321797 1.010.18210340 0.55.0914890 0.22.0361863 0.11.018885 0.080.814633 0.050.509261 性能参数-线性性能参数-线性 线性数据是否达到预设标准？预设标准是否合 适？ 相关系数R = 0.99940.999 Y-截距：355.49（186320%=373） 性能参数-线性 杂质水平(%) 浓度(ug/mL) 峰面积 %VS standardF值F值RSD(%) 2.020.3632179711

7、79.34E-04 1.010.182103401119.85E-04 0.55.09148901051.04E-03 0.22.03618631001.09E-03 0.11.018885951.15E-03 0.080.814633851.29E-03 0.050.509261561.95E-03 28.9 性能参数-线性 线性/准确度-在0.5-2%范围，应在 n% 或F值RSD n% 响应因子F对浓度 C作图 性能参数-系统适用性 相对标准偏差(RSD) 标准溶液的重复进样 系统重复性的评价 -对于要求不超过2.0%的，测试物进样5次 -对于要求大于2.0%的，测试物进样6次 -对于主

8、药成分在1.02.0% -有关物质在5.015.0% 分析方法确认 USP: 验证：使用确定好的样品对分析方法进行挑战 确认：使用确定的方法对试验环境进行挑战，包 括以下因素： -分析员 -设备 -试剂 -其他因素 常规测试一般不需要确认(水分、重金属、炽灼残渣等) 针对原料药和辅料进行确认的数据要求 (包括但不限于以下项目) 方法种类类别I 类别 类别类别 定量限度 HPLC/GCPP,S,LOQS,LOD-S Spectro.or colorimet PP,LOQS,LOD-S TitrationPP- TLC-S,LOQS,LOD-S Gel Electro-S,LOQS,LOD-S P

9、-Precision；S-Specificity；L-Linearity；LOD-检测限；LOQ-定量限 精密度专属性线性 针对制剂产品进行确认的数据要求 (包括但不限于以下项目) 方法种类类别I 类别 类别类别 定量限度 HPLC/GCP,S,LP,S,LOQS,LODPS Spectro.or colorimet P,LP,LOQS,LODPS TitrationP,LP- TLC-S,LOQS,LOD-S Gel Electro-S,LOQS,LOD-S P-Precision；S-Specificity；L-Linearity；LOD-检测限；LOQ-定量限 精密度专属性线性 确认过程

10、 没有通用的确认方案 按所写的进 行测试 全验证 确认 分析方法转移 什么时候需要进行方法转移？ -研发实验室至QC实验室 -A场地至B场地(同一公司内部或不同公司之间) -QC实验室至合同实验室 -A仪器至B仪器 到目前为止还没有官方发布的关于分析方法转移 的指导原则 转移方式 方法转移 比较测试共同验证验证/重验 证 转移免除 比较测试 -目的：表明验证过的方法在两个或更多实验室 使用的一致性 -比较测试是最常用的方法转移方式 -用已验证过的方法进行 -不需要挑战所有验证参数；是比较性研究 -两个实验室检测相同的样品(集)： 1.选择有良好批均匀性的样品 2.确保样品在所有实验室都在预定的

11、时间范围内得到检验 3.对于用于降解研究的方法，使用含有在定量限或更高水平杂质的样品 比较测试-数据评估 -观察所有产生的数据： 确保数据符合可接受标准 确保在各实验室之间的偏差和平均值相符并和 以往的经验符合 确保没有偏移 比较测试-数据评估 -常用的用于设定可接收标准的统计学参数： T-test F-test ANOVA(单因素方差分析) f2(溶出度) RSD 共同验证 -接收方作为验证团队的一员，参加转移方的实 验室间共同验证 -当方法未被完全验证时 -通则法定方法验证提供了指导，以说 明哪些参数适合用于验证测试 -接收方实验室的验证数据将包含在方法验证报 告中作为方法转移的证据 重验

12、证 -接收方重复部分或全部验证试验来挑战适用的 验证性能参数 -这种方式更费时，更难发现存在于两个不同实 验室、操作人员及仪器间的差异 -不能保证实验室间测试方法的等效性 转移免除 接收方实验室能在不进行跨实验室比较测试的情 况下使用检测方法 何时使用： -新产品配方与现有产品类似，且接收方已有这 样的分析经验 -转移的方法与现在已使用的方法相同或类似 -负责产品开发、验证或日常分析的转移方人员 调职于接收方 总结：转移 方法转移 已验 证？ 能转移免 除吗？ 有接收方 吗？ 能用比较 测试吗？ 共同验证 重验证 转移免除 比较测试 NO Yes YesYes Yes NO NO 方法转移要素

13、 -培训 -方案 -检验规程 -设施和仪器 -样品和标准品 -转移报告 培训 -转移方应对接收方提供培训，或者接收方须在 转移方案批准前进行预实验来发现可能需要解 决的问题 -培训依据开发的阶段、方法的复杂程度以及对 于相关仪器的经验 -涵盖尽可能多的检验程序相关的技术项目包括 安全事项和方法的注意事项 -对培训和分析员的确认进行记录 方案 -在分析方法转移执行前应讨论、商定并起草精 心设计的方案 -方案至少应包括以下内容： 1.范围 2.转移方和接收方的职责与责任 3.检验规程 4.实验设计和接受标准 检验规程 -检验规程应包含充分的细节及明确的指导，使 得经过培训的分析员能够毫无困难的执行

14、 -应由明确规定重复次数以及进样顺序 -如果有完整或者部分验证数据，此信息应提供 给接收方，包括任何检测相关的技术细节 设施和仪器 -接收方应确保设施和仪器经过恰当的校验和确 认，并确认实验室系统符合相关的法规和内部 实验室通则的要求 -一个经过精心设计的系统适用性测试能帮助发 现仪器的问题 样品和标准品 -尽量使用法定标准品 -当涉及的实验室处于不同地理区域，标准品尤 其关键 转移报告 当分析方法转移完成后，接收方应起草方法转移 报告，报告要包含获得结果和可接收标准的对比 以及确认接收方是否适合来运行此方法的结论 -两个实验室的数据应一致 -两组数据应同方案中的可接受标准进行比较 -包含任何对于方案的修正和偏差，以及这些变化发生的原因和影响 -应由转移方和接收方共同批准 如果不能符合可接受标准，应启动调查来确定失 败的原因 方法转移的程序 差异分析 Summary 分析方法验证：分析方法用于非药典物 质或使用替代方法测试药典物质 分析方法确认：第一次使用USP方法测 定药典物质需进行方法确认 分析方法转移：将非法定方法从一个实 验室转移至另一个试验室 Summary 执行一个新方法 验证？ 是否药典方 法？ NO 验证 NO 转移 Yes Yes 确认 Thank you for your attention!