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1、曲靖师范学院化学化工学院 2013 届本科毕业论文11 引言研究表明，DNA 甲基化能引起 DNA 构象、结构及性质的改变，改变 DNA 与蛋白质的相互作用，从而控制基因的表达。碱基甲基化是最早发现的一种 DNA 修饰，DNA 碱基与甲基化试剂的反应会引起 DNA 结构与性质的改变，这些改变有可能导致细胞突变、衰老甚至癌变。对 DNA 碱基与甲基化试剂反应的细节进行研究，从分子层面认识胸腺嘧啶甲基化引起的 DNA 结构、性质及其功能改变的微观机制，可揭示 DNA 甲基化致病的机理，为临床上相关疾病的治疗提供理论基础，胸腺嘧啶是甲基化试剂修饰的主要 DNA 碱基，因此，对碘甲烷与胸腺嘧啶的反应机
2、理进行研究拥有一定意义。2 理论背景2.1 含时和不含时薛定谔方程一个系统的状态可以用系统中粒子的坐标和时间组成波函数（态）来表示。未受干扰的量子力学系统可以用含时的薛定谔方程 1来表示：对于n个粒子的系统，相应的用三维坐标表示的含时薛定谔方程为： ),.,(),.( ),.,(21/11niEtnnini zyxexyzxEHzVm是哈密顿算符，是动能算符和势能算符之和。 是描述体系定态的状态波函数，它包含了体系所有的微观性质。从理论上讲，对薛定谔方程求解就可以获得任何多电子体系中电子结构和相互作用的全部描述，但是因为在多电子原子中电子间存在着复杂的瞬时相互作用，其势能函数形式比较复杂，精确
3、求解薛定谔方程从数学的角度来看是无法实现的，所以必需采用近似的方法来求解。引入了不同的近似假设产生了不同的量子化学计算研究方法，它主要分为三类：从头算方法、半经验分子轨道法和密度泛函研究方法 2。2.2 从头算理论),.(1tzyxzyHtin(1.1)(1.2)李冬琼：胸腺嘧啶与碘甲烷的反应机理的理论研究2从头算(ab initio)是狭义的第一性原理计算，它是指不使用经验参数，只用电子质量，光速，质子中子质量等少数实验数据去做量子计算 3-4。2.3 HF 自洽场理论应用三种近似的方法来解决多电子体系的薛定谔方程。Born-Oppenheimer 近似电子的运动和核的运动分离，电子在核的相
4、对位置固定不变的力场中运动。Hartree-Fock 近似在多电子体系里，单个电子与其它多电子构成的场中相作用，而不是孤立的 5。LCAO分子轨道可以用原子轨道线性组合而得到。2.4 基组通常，类氢波函数因包括电子相关的修正，导致数学上计算的复杂性和过于耗时而不常被应用。实际上， (r)波函数包括了它们被简化了的径向部分。最初的基组是斯莱特型轨道 (STO)： (r) = r n-1exp-(Z-s) r/n (1.3)s 是屏蔽常数，Z-s 可以被当作系数 ，由此得到高斯类型的轨道 (GTO): (r) = exp(-r 2) (1.4)是线性偶合的常数。它是用高斯函数近似的斯莱特轨道。斯莱
5、特型的函数，由于其数学性质并不好，在计算多中心双电子积分时，计算量很大，因而随着量子化学理论的发展，斯莱特型基组很快就被淘汰了。高斯型函数在计算中有较好的性质，可以将三中心或四中心的双电子积分轻易转化为二中心的双电子积分，因而可以在相当程度上简化计算，但是高斯型函数与斯莱特型函数在处理双电子积分时的行为差异较大，直接使用高斯型函数构成基组会使得量子化学计算的精度下降。（1）最小基组最小基组 6又叫 STO-3G 基组。STO-3G 基组用三个高斯型函数的线性组合来描述一个原子轨道，对原子轨道列出 HF 方程进行自洽场计算，以获得高斯型函数的指数和曲靖师范学院化学化工学院 2013 届本科毕业论
6、文3组合系数。STO-3G 基组规模小，计算精度相对差，但是计算量最小，适合较大分子体系的计算。(2) 分裂价键基组根据量子化学理论，基组规模越大，量化计算的精度就越高，当基组规模趋于无限大时，量化计算的结果也就逼近真实值，为了提高量子化学计算精度，需要加大基组的规模，即增加基组中基函数的数量，增大基组规模的一个方法是劈裂原子轨道，即使用多于一个基函数来表示一个原子轨道。劈裂价键基组就是应用上述方法构造的较大型基组，所谓劈裂价键就是将价层电子的原子轨道用两个或以上基函数来表示。常见的劈裂价键基组有3-21G、4-21G、4-31G 、6-31G 、6-311G等，在这些表示中前一个数字用来表示
7、构成内层电子原子轨道的高斯型函数数目，“-”以后的数字表示构成价层电子原子轨道的高斯型函数数目。如6-31G所代表的基组，每个内层电子轨道是由6个高斯型函数线性组合而成，每个价层电子轨道则会被劈裂成两个基函数，分别由3个和1个高斯型函数线性组合而成。 劈裂价键基组能够比STO-3G基组更好地描述体系波函数，同时计算量也比最小基组有显著的上升需要根据研究的体系不同而选择相应的基组进行计算。(3) 极化基组分裂价键基组可以用于改变所描述轨道的大小（也就是轨道的尺寸），但不能改变形状。极化函数可以通过给轨道添加角动量来改变轨道的形状（或者说更准确的描述分子的轨道，因为有些分子有很强的共扼体系，对这样
8、体系的描述加极化函数是非常有必要的）。极化基组 7添加d函数给重原子（如C，N，S 等）；添加f函数给过渡金属，添加p函数给H。常用的极化基组6-31G（d）表明在6-31G劈裂价键基组的基础上给重原子（如C，N， S等）添加d函数。还有一个极化基组6-31G （d，p），表明对重原子（如C，N， S等）添加d函数，对 H原子添加p函数。所有的轨道对某一个轨道都有贡献，在计算过程中为了减少计算量，取了近似：将贡献小的取掉。而在计算资源允许的情况下，我们可以使用能更好的描述轨道的基函，所以可以考虑极化函数，就是极化基组，还可以考虑弥散函数，就是含弥散函数的基组。d函数有卡文迪许型的（有6种类型）
9、和纯的d函数（有5种类型），这就是我们在输出中常看到的5d和6d的由来。同理，f函数也有7f 和10f这两种类型。李冬琼：胸腺嘧啶与碘甲烷的反应机理的理论研究4(4) 弥散函数弥散函数 8是S和P 型函数的扩大版，允许轨道占据更大的空间，对于弱相互作用体系（如吸附，氢键等），有孤电子对的体系，负离子体系，共扼体系和激发态体系如不用弥散函数分子结构不能得到很好的描述。6-31G+（d）基组是在6-31G （d）基础上对重原子添加弥散函数，6-31G+ （d）则是在6-31G+（d）的基础上对H 添加弥散函数。不过根据计算的结果，H上是否添加弥散函数对计算的精度影响不大。2.5 密度泛函理论（DF
10、T）从20世纪60年代密度函数理论（DFT） 9-12提出，并在局域密度近似(LDA) 下导出著名的Kohn-Sham方程以来，DFT已成为量子化学在过渡金属计算中的有力工具。据INSPEC数据库的记录显示，在量子化学计算领域，直至80年代末，分子轨道HF方法一直占主导地位。90年代中期，DFT与HF方法的论文数已并驾齐驱。以后DFT 的工作按指数级数增加，目前已超过HF方法的研究工作。1998年，Kohn 因DFT 的开创性工作与Pople共同获诺贝尔化学奖，这一事件非常准确地表明了 DFT在量子化学计算领域的地位。DFT 提供了第一性原理或从头算的计算框架，它可以解决原子、分子中许多问题，
11、如电离势的计算、振动光谱的研究、催化活性位的选择、生物分子的电子结构等。DFT 是当前理论化学研究化学反应动态过程的有力工具，成为当前国际研究的主流方向。DFT 建立的标志是：1964 年的 Hobenberg-Kohn 定理。具体形式如下：第一定理：体系的基态电子密度与体系感受到的外势场之间存在一一对应关系（即：一个外势场决定一个基态电子密度，也就是说，一个基态密度对应一个外势场） ，从而对于给定的一个体系基态电子密度存在唯一的 Hamliton 算符与之对应。体系的能量可以看作电子密度 的泛函形式，具体形式如式 1.3 所表示：(1.5)曲靖师范学院化学化工学院 2013 届本科毕业论文5
12、第二定理：对于任意一个试探单粒子密度， ，只要 ， ，)(r0)(rNdr)(则有 。 （更像是 DFT 中的变分原理）0E这个定理严格证明了多粒子体系基态单粒子密度完全决定体系的性质。体系总能量作为电子密度分布的泛函，其最小值就是体系基态总能量。尽管 Hohenberg-Kohn 指出用电子密度可以描述体系的所有性质，但是我们并不知道体系总能量作为电子密度泛函的具体形式，动能泛函 T( )的具体形式更是无法得到。 Kohn 与 Sham 提出，将通过计算无相互作用体系的动能来计算有相互作用体系动能的绝大部分，残余的动能归入未知的交换相关能中。1965 年，Kohn 与 Sham 重新引入轨道
13、用来计算体系的大部分动能。从而使 DFT 真正用于理论化学计算。DFT 方法原来只用于计算固体，近年来逐步在过渡金属的计算中得到应用，但DFT 目前只能计算基态分子，因为没有精确的 Exc 解析表达式，所以严格的说，DFT不是从头算方法，但又没有经验参数，因此 DFT 是介于从头算和半经验量子化学计算之间，而更接近从头算的量子化学计算方法。2.6 势能面寻找平衡构型只是一种静态研究。对化学家来说，更感兴趣的是化学反应过程：反应物、中间体、过渡态和产物，都是关注的内容。而反应途径、反应过程是一步完成还是多步进行，更需要了解。虽然当前的实验手段有了许多提高，各种波谱原位分析测定可得到反应物、产物的
14、一些信息，但对于亚稳态的反应中间体、过渡态等寿命很短的物质，仪器也很难测得它们的信息。若对它们没有一定了解，就很难了解整个反应过程与反应途径，从而无法给出较确切的反应机理。所以预测反应的过渡态、中间体和反应途径是理论化学的重要任务之一。这方面工作可通过势能面 13-14研究来实现。 对于 N 个原子组成的非线性分子体系，分子振动有 3N-6 个自由度，构成 3N-5 维势能面，即反应物、中间体、过渡态、生成物均在这 3N-5 维能量曲面上。我们若能了解这个曲面，则反应的一切细节都了解了。传统做法是对 3N-6 个反应坐标，取成千上万个点，逐点计算得到一个势能面，其工作量之大可想而知。事实上，我
15、们最关心的仅是曲线上一些特殊的点。用数学语言来说，我们想了解(1.6)李冬琼：胸腺嘧啶与碘甲烷的反应机理的理论研究6的是驻点，即曲面上能量对核坐标一阶微商为零处。 iV0,(12.,3N-6)r能量对反应坐标的二阶微商组成的本征值矩阵，也称 Hessian 矩阵，若 Hessian 矩阵有且只有一个负本征值，其他本征值均为正，则该点是势能面中的鞍点，它是我们寻找的反应中的过渡态。能量极小点对应的平衡构型全部振动频率为正，鞍点过渡态构型则有一个虚频，对应即将断开的键或将结合的键。2.7 碘甲烷简介 MeIS（碘甲烷） ，化学式为CHI3，是甲烷的一碘取代物。室温下为密度大的挥发性液体，偶极矩1.
16、59D，折射率1.5304(20、D)、1.5293(21、D)。碘甲烷可与常见的有机溶剂混溶，纯品无色，暴露于阳光下会分解出碘单质而带紫色，可通过加入金属铜去除。碘甲烷少量存在于稻田中。碘甲烷是有机合成中常用的甲基化试剂。2.8 DNA 的介绍甲基化（DNA methylation） DNA甲基化是最早发现的修饰途径之一，大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA 与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5甲基胞嘧啶，这常见于基因的5-CG-3序列。大多数脊椎动物基因组DNA 都有少量的甲基化胞嘧啶，主要集中在基因5端的非编码区，并成簇存在。甲基化位
