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1、肌无力危象A.CHAUDHURI and P.O. BEHAN介绍肌无力危象是神经肌肉麻痹的可以恢复的原因，它需要被迅速诊断并得以治疗。它和自身免疫性重症肌无力相关，该病据估计人群发病率为每百万人有 200-400 例。最常见形式 MG 的特点为针对骨骼肌运动终板乙酰胆碱受体（AChR）产生获得性自身抗体。源自免疫复合物沉积和补体激活的损伤减少了突触后接触面积，功能性 AchR 分子丢失，减少了神经肌肉传递安全性并导致冲动在运动终板的中断（table 1） 。在此我们要综述一下肌无力危象的诊断和处理，危象是危及生命的医学急症，给急症科医生和神经科医生带来挑战的。Table 1 抗 AchR 抗
2、体在 MG 中的疾病机制 运动终板突触后结合处的补体结合与激活 突触膜的破坏，变得简化，没有皱褶，接触面积减少 AChR 分子在突触后膜的交联并导致胞吞作用和交联受体蛋白的降解，最终导致神经肌肉接头处受体减少 AChR 功能阻滞并导致可用于神经肌肉接头释放乙酰胆碱结合的竞争性受体减少检索标准该文献是基于我们所读的标准医学教材和在 PUBMED 和 MEDLINE 上从 1966 至 2007年间有关肌无力危象、重症肌无力和呼吸衰竭文章的检索。且只检索了用英语或英文翻译的文章。我们还检索了合适的参考书可以支持我们的探讨。文章是基于他们的相关系数和根源（originality ）选出来的。肌无力分
3、类神经肌肉接头传递的失败可以发生在各种原因，任何肌无力综合征（myasthenic syndrome）的定义性特点为无痛、随意肌疲劳（table 2） 。先天性肌无力综合征代表了神经肌肉传递遗传缺陷所致的不同的一组疾病。先天性肌无力综合征不累及呼吸肌故不会在肌无力危象中出现。D-青霉胺诱导性 MG 是由类似于抗 AchR 抗体阳性 MG 的自身免疫机制所引起，但症状通常在停药后消失。急性导致严重肌肉无力和呼吸衰竭的神经肌肉接头的中毒性瘫痪可以由箭毒、蛇毒液、壁虱叮咬、波特淋菌中毒引起。针对突触前膜电压门控钙通道的受体导致 Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS） 。少数 LEMS
4、病例合并自身免疫性 MG。尽管一些 LEMS 病人会有短暂的或轻微的球部肌肉受累，但单单由 LEMS 引起的呼吸衰竭相当少见。Table 2 获得性肌无力综合征的分类自身免疫性的 突触前：LEMS 突触后：AChR-MG, MuSK-MG 新生儿：AChR-MG 母体抗体的被动转移 药物诱导性：D-青霉胺中毒性的 波特淋菌中毒 神经麻痹性毒液蛰入（比如壁虱、蛇咬伤） 有机磷和氨基甲酸盐中毒 抗胆碱酯酶药物过量肌无力危象（myasthenic crisis）一词是指获得性自身免疫性重症肌无力病人呼吸出现无力。新生儿 MG 是由母亲抗体的被动传递引起，是自限性的。自身免疫性 MG 目前被分为两类。
5、MG 最常见的形式是与抗 AchR 抗体相关的，即 AChR-MG，过去肌无力危象的概念主要是基于这一组。2000 年以来，第二组 MG 病人因为有针对骨骼肌特异性酪氨酸激酶的特异抗体（MuSK）而被明确。MuSK 抗体相关的 MG（MuSK-MG ）病人通常为年轻女性，有着明显的面部、球部和呼吸肌无力，舌肌萎缩，肢体无力相对轻。超过 50%的抗AChR 抗体阴性的病人会被分到 MuSK-MG 组。既没有抗 AChR 也没有抗 MuSK 抗体的病人（抗体阴性的 MG） ，比如像眼肌型 MG 病人，有着和 AChR-MG 类似的表现。AChR-MG 和 MuSK-MG 的 HLA 单倍型也是不同
6、的，MuSK-MG 的免疫病理机制可能是不依赖于胸腺，而胸腺在 AChR-MG 的疾病形成机制中发挥了重要作用。AChR-MG 和 MuSK-MG的比较详见 table 3。只有极少数获得性 MG 病人既有抗 AChR 抗体又有抗 MuSK 抗体，有着共有的临床症状（shared clinical features） 。不考虑他们的临床亚组，非 AChR 非 MuSK抗体的出现，如抗 titin 和抗利阿诺定受体抗体(ryanodine receptor antibodies)在一些严重的疾病病人中有报道。Table 3 AChR-MG 和 MuSK-MG 的比较临床特点 AChR-MG Mu
7、SK-MG肌无力的模式 肢体球部颈伸肌颈屈肌眼睑下垂和眼外肌无力常常显著球部肢体颈屈肌颈伸肌眼睑下垂和眼外肌无力常常轻微肌肉萎缩 只在长期病程时近端肢体和眼肌的萎缩（肌无力性肌病）面肌和舌肌的早期萎缩胸腺病理 65%的胸腺增生；15%胸腺瘤10%胸腺增生复发危象的风险 低 高根据定义，所有肌无力危象病人都存在因为肌肉无力所致的呼吸衰竭，并需要辅助通气。这些病例按照 Osserman 分类可以分为 3、4 类，按照美国重症肌无力协会所建议的疾病严重度分期为期。这些分类标准见 table 4。MG 病人术后脱管因为呼吸无力延迟超过24 小时者也被认为存在危象。在免疫治疗时代到来前，肌无力危象明显的
8、死亡率可达75%，近年来便捷迅速的呼吸支持和免疫治疗使死亡率减低到 5%以下。Table 4 MG 严重度的临床分级Ossermans 分类1. 局灶性，非进展性疾病（眼肌型肌无力）2. 渐渐起病的全身型疾病（涉及超过 1 组的横纹肌，骨骼肌和球肌）3. 急性爆发性全身型疾病，严重的球肌受累4. 晚期严重的疾病（通常症状在 1 或 2 级后加重 2 年或以上）5. 肌肉萎缩（不是费用性的） ，晚期全身型，局限在骨骼肌，通常与疾病病程和临床严重度相关（肌无力性肌病）美国重症肌无力协会分级眼肌型肌无力，也可有眼睑闭合无力非眼肌肌肉的轻度无力非眼肌肌肉的中度无力非眼肌肌肉的严重无力需要气管插管，有或
9、无机械通气-级均可分为亚组a 明显的肢体和躯干肌无力b 明显的球肌无力眼肌无力的严重度不影响分期。机制肌无力危象是由呼吸肌、上呼吸道肌肉或两者均受累所引起。它通常由全身型 MG 控制不良，球部肌肉无力的治疗（激素和抗胆碱酯酶） ，伴随使用某些抗生素，肌松剂，苯二氮卓类， 阻滞剂和碘放射增强剂，累及呼吸道的系统性感染，误吸和手术所促发。其他在难治性 MG 可以诱发危象的因素有情绪应激，热的环境，体温突然升高和甲亢，自身免疫性甲状腺疾病通常与 MG 相关。Table 5 可能会加重 MG 的常用药物抗生素 氨基糖苷类 amikacin, gentamicin, streptomycin,大环内酯类
10、 doxycycline,erythromycin,minocycline,oxytetracycline,tetracycline,azithromycin,telithromycin喹诺酮类 ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin抗疟药 chloroquine, hydroxychloroquine, quinine尿道杀菌剂 nalidixic acid抗痫药 苯妥英钠和卡马西平抗精神病药 精神抑制药 phenothiazines,sulpiride,atypicals like clozapine心血管药 阻滞剂(all,including topi
11、cal -blocker,e.g.timolol eye drops and combined and-blocks,e.g.labetolol)钙通道阻滞剂(verapamil, nifedipine)级抗心律失常药物(quinidine, procainamide)其他 神经肌肉阻滞剂局麻药（利多卡因）肌松剂（长效的苯二氮卓类、巴氯芬）碘放射增强剂肉毒中毒肌无力危象在 MG 病人的一生中发病率在 20-30%。通常发生在症状首发出现的年轻人和老年人病程的晚期（table 6） 。全身型 MG 的白种人更可能比黑种人对治疗反应差。怀孕与大约 1/3 女性 MG 病人加重有关，怀孕期间发生的肌
12、无力危象围产期死亡率很高。Table 6 成年早期与晚期起病的肌无力危象的人群统计学特点特点 早期发病（50 岁之前） 晚期发病（50 岁后）性别比例 女：男=2：1 女：男=1：1肌无力危象发生率 15-20% 高达 50%肌无力从首发症状始平均持 8 个月 不清楚（可能长些）续时间通常的诱因 感染 疾病控制差对治疗的反应 通常迅速（4 周 75%恢复） 相对慢（4 周 50%恢复）复发率 低（10%） 可能很高（高达 33%）鉴别诊断基于神经肌肉无力的急性呼吸瘫痪是许多影响到运动神经元、周围神经、神经肌肉接头和肌肉疾病的表现（table 8） 。呼吸麻痹是药物过量和毒液蛰入可以识别的表现，
13、会使基于脑干或高颈髓病变的中枢神经系统疾病复杂难辨。眼肌无力（眼睑下垂、眼肌麻痹）在AChR-MG 常见，病人会出现眼肌运动无力的各种组合形式，甚至是模拟核间性眼肌麻痹。MG 通常是球麻痹表现(言语不清，吞咽困难，声音嘶哑)合并眼睑下垂和眼肌麻痹的最常见的原因。舌萎缩是 MuSK-MG 的常见特点，但同时出现舌萎缩和舌肌纤颤不提示肌无力危象而很可能是运动神经元病（进行性球麻痹） ，脊髓延髓肌肉萎缩症（Kennedys disease, Fazio-Londe 和 Brown-Vialetto syndromes） ，延髓空洞症，颅底病变的结果。球麻痹和呼吸肌无力也是格林-巴利综合征的一个特点，
14、该病偶尔也与双侧眼睑下垂相关。尽管腱反射在发生格林- 巴利综合征的早期可能是保留的，但正常腱反射和严重的肌无力和呼吸衰竭的并存很不常见。明显的自主神经症状，散大瞳孔对光反应差调节反射丧失，腱反射减弱提示肉毒中毒。脊髓灰质炎的瘫痪和白喉的瘫痪在西方世界很少见，或许也会出现球部肌肉无力和呼吸衰竭。面肌无力也是 MG、格林-巴利综合征和急性多发性肌炎的常见特点。 AChR-MG 病人颈部屈伸均无力，偶尔会选择性影响伸肌（悬挂或低头征） 。MuSK-MG 和急性多发性肌炎病人颈屈肌明显无力。颈屈肌无力也是格林-巴利综合征的特点，通常与呼吸肌无力有关。颈前肌不成比例的无力是进行性肌营养不良（像 1 型肌
15、强直性营养不良） ，运动神经元病，脊肌萎缩症和延髓空洞症的特点。MG 和急性多发性肌炎病人肢体无力在近端肌肉更加明显，而格林-巴利综合征在近端、远端都很明显。肌肉和神经肌肉接头的疾病通常不会不成比例地累及上肢肌肉，呼吸肌无力并有上肢和肩部的瘫痪通常是前角细胞病变（运动神经元病、脊髓灰质炎）和周围神经病的典型表现。格林-巴利综合征和脊髓病变是呼吸肌无力合并腿无力的最可能的两种病因。成人起病的酸性麦芽糖酶缺陷会出现呼吸肌无力，这些病人还常常有小腿肌肉挛缩。明显的症状性自主神经紊乱的特点是典型的肉毒中毒表现，很少在 GBS 见到，极少在 MG 危象报道。在过去，诊断为 MG 并服用胆碱酯酶抑制剂为治
16、疗主流的病人通常都进行胆碱能危象和肌无力危象的鉴别。肌无力病人胆碱能危象在当今治疗中不常见，这是因为许多有症状的全身型 MG 病人优先接受免疫治疗，抗胆碱酯酶被大大地限制在用于短期症状的控制。更常见的是胆碱能危象的呼吸麻痹病例与有机磷杀虫剂中毒有关。少数 MG 病人大剂量口服抗胆碱酯酶药，临床表现已足以与肌无力危象鉴别（包括眼睑下垂消失、小瞳孔、肌束震颤、唾液分泌过多、心动过缓、腹泻、大小便失禁） 。在严重疾病病人神经肌肉无力比预期的更常见，据报道 33-82%接受辅助通气超过 4 天的病人受到影响。膈肌无力常见，可能存在叠加的神经肌肉接头传递缺陷（严重疾病神经肌肉接头异常） 。然而，病人的原发疾病，用药清单（使用神经肌肉阻滞剂，激素） ，没有眼的症状，检查显示的低反射和电生理的发现（肌病 EMG 和/或神经传导速度异常）能轻松地将严重疾病的肌肉神经病（critical illness myoneuropathy）和肌无力危象相鉴别。Table 7 呼吸肌和球部肌肉无力的神经病学原
