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1、线粒体脑肌病是指因线粒体 DNA 或核 DNA 缺陷导致线粒体的结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍而引起的一组多系统疾病。病变以侵犯骨骼肌为主者，称为线粒体肌病；伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病。本病为一组临床综合征，中枢神经系统的线粒体功能障碍可以导致癫痫发作。肌阵挛性癫痫与线粒体 tRNA Lys 和 tRNASer 基因突变有关，其突变类型均可出现全面性癫痫发作。部分性癫痫发作常出现在线粒体脑病中，这一类疾病与线粒体tRNA Leu 基因突变有关。鉴于线粒体结构和功能异常导致癫痫发作的特殊性，以及近年报道的应用某些抗癫痫药物还可加重该类患者癫痫发作的局限性，有必要对线粒体脑
2、肌病癫痫发病机制和药物治疗等进行总结，以指导该类患者的抗癫痫药物选择。一、常见的合并癫痫发作的线粒体脑肌病类型1线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)：是临床中最为常见的线粒体脑肌病类型，以癫痫发作、呕吐、偏头痛样发作和卒中样表现(如轻偏瘫、偏盲或皮质盲等)为常见的症状和体征。身材矮小、智力衰退、运动不耐受、耳聋、进行性眼外肌麻痹、糖尿病、扩张性心肌病或肾小管酸中毒等症状常常提示 MELAS 的诊断。MELAS 大部分是由线粒体 DNA A3243G 的点突变引起的。线粒体脑肌病是一组多系统异常，临床以大范围的生化和遗传功能障碍以及多种形式的遗传为特点。在所有这些异常中，MELAS
3、 综合征是最常见的母系遗传性线粒体异常。卒中样发作是 MELAS 最典型的症状，并且通常在 15 岁之前发生。该病的临床进程呈高度多样性，包括从早期的无症状到进行性肌肉衰弱、乳酸中毒、认知障碍、肌阵挛性发作、卒中样发作、脑病和过早死亡等。该综合征与大量线粒体 DNA 点突变有关，80 以上的突变发生在线粒体 tRNA 二氢尿嘧啶环 RNA(Leu)。其病理生理学特点尚不完全清楚，目前有几种可能的机制，包括线粒体 tRNA 氨酰化减少导致了线粒体蛋白质合成减少、钙平衡的改变和一氧化氮代谢改变等。2肌阵挛性癫痫伴不整红边纤维(MERRF)：也是线粒体脑肌病中比较常见的一种类型，多见于儿童，有明显的
4、家族史，以肌阵挛性癫痫发作为主要特征，并伴有智能减退、小脑共济失调等。研究发现，MERRF 主要是由于线粒体DNAA8344G 点突变，使 tRNA 赖氨酸结构发生改变，蛋白质合成受阻所致。尽管线粒体 DNA 存在于各个组织中，但在 MERRF 综合征中，脑和骨骼肌是主要受影响部位。也有文献报道 MERRF-MELAS 重叠综合征，两种病症的主要突变同时存在。MERRF 和 MELAS 是线粒体脑肌病中已确定的表型。tRNA(Lys)基因 8356 TC 转换是 MERRF 致病的突变，大多数 MELAS 患者存在 tRNA(Leu)基因3243AG 转换。大多数 MELAS 患者可检测到线粒
5、体基因突变。虽然先前的线粒体 DNA 双重突变的分析对理解其本质是有用的，但仍然有很多未解决的问题。二、线粒体脑肌病癫痫的发病机制线粒体 DNA 突变是线粒体脑肌病的主要发病原因，MELAS 大部分是由线粒体DNA A3243G 的点突变引起的，但有人认为其与多重线粒体 DNA 缺失有关。MERRF 以 A8344G 的点突变为主。这些基因编码特定的蛋白酶，用来维持线粒体 DNA 的稳定和复制，这些突变使线粒体蛋白合成受阻，线粒体氧化磷酸化过程中所需要的酶缺乏，ATP 不足从而导致线粒体病。发生在线粒体病背景下的卒中样发作可由传统的缺血性血管机制导致，也可由大脑能量衰竭造成非缺血性血管机制引起
6、。缺血性血管机制学说即线粒体血管病学说，最早由Ohama 和 Ikuta 提出并证实，表现为在肌肉、大脑以及小脑等小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞出现异常线粒体沉积。非缺血性神经血管细胞学说主要由日本学者 Iizuka 和 Sakai 提出，他们发现 MELAS 综合征患者卒中样发作的病理生理机制主要是由于神经元过度兴奋、毛细血管通透性增加、过度灌注以及神经元易损所致，核心作用是由神经元过度兴奋引起。一旦神经元的过度兴奋在大脑的局部发生，癫痫的活动区使临近的神经元去极化，导致癫痫活动传播到邻近的皮质区，并导致了能量的不平衡。这种神经元的超兴奋机制仍然需要进一步研究。分子生物学研究证实线粒体 DNA
7、 的 tRNA 基因突变与 MERRF 表型高度关联，并对细胞色素 C 氧化酶活性有很大影响，故线粒体 tRNA 基因突变被认为是MERRF 的标记。在过去，类似的组织特异性尚不能用不同的线粒体 DNA 突变负荷来解释。Brinckmann 等在一项特定部位的病理研究中确定了 1 例 16 岁女性 MERRF 患者和以往健康的交通事故受害者的 43 种不同死后组织样本的线粒体 DNAnDNA 比例和突变负荷。在脑和肌肉样本中，进一步确定了线粒体蛋白(环氧化酶和亚单位)、转录因子(核转录因子-1 和线粒体转录因子 A)和作为线粒体质量标记的电压依赖阴离子选择性通道蛋白 1(孔蛋白) 的量。该患者
8、的突变负荷为 89100，但是线粒体 DNA 的重复数量增加了 37 倍，显著影响了脑区(海马、皮质和壳核)和骨骼肌。类似的增加在未受影响的组织(心脏、肺、肾脏、肝脏和胃肠道)中没有见到。在一些组织中类似的线粒体 DNA重复数量的增加与线粒体质量的增加同步出现，其中最明显的部位是受影响最严重的大脑区域。因此认为“无效地”增加线粒体质量的刺激 mtDNA 复制，可能导致 MERRF 综合征的病理表现。三、线粒体脑肌病癫痫的抗癫痫药物选择当前尚未统一治疗 MELAS 综合征、MERRF 综合征和其他线粒体功能异常性疾病的标准。以往所采取的许多治疗策略由于多数为孤立的病例报道或少量的临床研究，目前多
9、已经被废弃，包括 MELAS 与由于丙酮酸代谢障碍造成的氧化磷酸化异常或乳酸中毒。目前治疗 MELAS 综合征的措施主要是基于抗氧化剂、呼吸链底物和维生素生成所需的辅助因子等。然而，这些治疗方法疗效并不稳定。线粒体功能异常导致的癫痫发作症状顽固，可选择应用的药物有限，且缺乏有明确疗效的药物。目前尚无有效针对 MELAS 特异性治疗的抗癫痫药物应用研究。对 MERRF 肌阵挛的治疗更困难，目前的药物主要是针对进行性肌阵挛癫痫。丙戊酸(valpmic acid)：是一类广谱抗癫痫药物，为全面性强直一阵挛发作、肌阵挛发作的首选药物。已经有大量证据表明，丙戊酸能增加 -氨基丁酸(GABA)的周转，可通
10、过增强大脑某些特殊区域的 GABA 而控制癫痫异常脑电波发放和播散。与 GABA 拟似药选择性地作用于 GABA 通路不同，丙戊酸可通过多种途径在儿童和成人癫痫中发挥抗惊厥作用。但由于其对线粒体具有损害作用，在应用于线粒体脑肌病导致的癫痫发作时应注意其副作用。左乙拉西坦：为一种新型的抗癫痫药物，可以结合并调节突触泡蛋白 2A 而发挥抗癫痫作用，但具体作用机制不明。进行性肌阵挛性癫痫(PME)的治疗主要依靠临床经验，尽管丙戊酸通常被认为是首选药，但是将丙戊酸应用于线粒体脑病引起的 PME 治疗时由于其可导致线粒体功能障碍，故应谨慎。由于MERRF 综合征与线粒体呼吸和代谢异常相关，在 MERRF
11、 综合征中应用该药时更应谨慎。但也有研究者在 1 例具有典型的组织学和生化特点的 MERRF 综合征患者中首次将左乙拉西坦与丙戊酸联合应用，结果使平均肌阵挛次数显著减少，同时其生活质量也有明显提高，且无副作用发生，在停止使用丙戊酸后病情也没有再恶化。在 PME 患者中左乙拉西坦可能在不改变线粒体功能的前提下对肌阵挛治疗有益，可以作为 MERRF 综合征中肌阵挛治疗的首选药物。国外曾有研究者对 33例顽固性癫痫患儿进行了临床试验，结果左乙拉西坦对 416 岁顽固性癫痫患者有效并且耐受良好。50 以上的患者在进行了 26 周的治疗后癫痫发作减少超过 50，证明左乙拉西坦在部分性和全面性癫痫及其综合
12、征患者中都有疗效。这也是首次应用左乙拉西坦口服液治疗儿童癫痫的研究，之前曾进行过左乙拉西坦片剂与口服液等效制剂的研究。3拉莫三嗪 (1amotrigine)：是目前已在我国上市的新型抗癫痫药物，通过抑制神经元电压依赖性钠通道，减少兴奋性氨基酸的释放，产生抗癫痫作用。主要用于部分性发作、继发性全身强直-阵挛性发作、不典型失神发作等。拉莫三嗪对肌阵挛发作的治疗部分患者有效，但也可导致部分肌阵挛发作患者症状加重，故应用时要慎重。4托吡酯：也是近几年在我国上市的一种新型抗癫痫药物，它通过阻滞电压依赖性钠通道、增加 GABA 介导的抑制作用、抑制兴奋性氨基酸释放、增加氯离子内流等机制，对多种类型的癫痫发
13、作发挥治疗作用，对肌阵挛发作也有疗效。卡马西平、加巴喷丁、氨己烯酸均被认为可加重进行性肌阵挛癫痫，临床不建议使用。四、丙戊酸加重线粒体脑肌病患者癫痫发作及可能机制曾有报道 1 例 38 岁临床表现为局灶性癫痫的 MELAS 综合征患者，该患者是由线粒体 DNA A3243G 突变引起，在用了丙戊酸后其癫痫症状加重，停止用药后其癫痫症状减轻，提示我们在治疗线粒体脑肌病患者中应当尽量避免应用丙戊酸。近期有学者报道 1 例患者，在其服用多种抗癫痫药物和治疗精神病药物的同时，也服用了丙戊酸，结果一段时间后出现了丙戊酸诱导的脑病；该患者出现了精神状态的改变，并呈现进行性反应迟钝，最后出现了癫痫发作；在停
14、用丙戊酸并采取支挣|生护理后，其症状缓解。丙戊酸加重线粒体脑肌病癫痫发作的主要原因是丙戊酸对线粒体的损伤作用，主要表现在以下两个方面：可以改变线粒体膜的结构；丙戊酸盐能通过减少细胞色素 aa3、抑制复合体质子泵，导致线粒体呼吸功能降低。它除了通过上述机制干扰线粒体呼吸链外，还可以引起肉碱吸收障碍，加重肌阵挛。在2000 年，我国就有关于丙戊酸钠升高血氨浓度的报道。2008 年我国也有了关于丙戊酸导致丙戊酸脑病(VPE)的报道。该患者在服用丙戊酸钠后出现癫痫发作增多、意识障碍、共济失调、血氨升高而无肝实质损害的症状，给予对症处理后症状及相应体征迅速消失，符合高血氨 VPE 诊断。其发病机制不清，
15、可能与丙戊酸盐对脑具有毒性作用、导致血氨升高和肝功能损害有关，也可能与该类药物抗抽搐机制本身有关。动物实验进一步证实，大剂量丙戊酸可使脑内谷氨酸盐浓度明显升高，可用于解释 VPE 的发生。丙戊酸引起血氨浓度上升的机制不是十分清楚，推测可能与线粒体乙酰辅酶 A 耗竭有关。五、线粒体脑肌病癫痫的治疗展望由于线粒体脑肌病导致的癫痫发作症状顽固，导致其可供选择的药物非常有限，目前还缺乏有明确疗效的药物。近几年有很多关于 L-精氨酸治疗 MELAS 癫痫的研究报道，为临床治疗带来了希望。Toribe 等报道了 1 例 11 岁、患有MELAS 的女孩，在 7 岁零 4 个月的时候曾出现过枕叶癫痫，之后又
16、有过几次反复的与卒中样发作相关的癫痫持续发作。该患者癫痫持续状态为反复的复杂部分性发作，应用传统的抗惊厥药物包括安定、咪达唑仑、苯妥英钠、利多卡因、水合氯醛和戊硫巴比妥钠等无效，癫痫状态持续达几个小时(平均 95 h)。该患者在 11 岁时，在其持续癫痫发作 5 h 后静脉输入 L-精氨酸(每千克体重05 g)，其癫痫发作和脑电图异常都有了改善。在持续使用后，患者的癫痫发作明显减少，临床恢复显著，并且住院治疗的时间相应缩短。在治疗过程中没有明显的呕吐、低血压、荨麻疹等副作用。这提示我们在早期静脉输入 L-精氨酸对 MELAS 相关性癫痫和卒中样发作可能有效。Shigemi 等在 2010 年报道了1 例 15 岁的 MELAS(G13513A 突变)患者，于短时间内出现了几次卒中样发作，在其卒中样发作急性期静脉输入 L-精氨酸后症状迅速减轻，改为 L-精氨酸口服后卒中样发作未再发生。这是首例使用 L-精氨酸治疗由 G13513A 突变导致的MELAS 患者有效的病例。综合以上研究，在以后 MELAS 相
