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1、心血管药物治疗学 长海医院心内科郑兴2002 9 3 第一部分高血压药物治疗学 导致心血管死亡的事件链 冠脉血栓形成 猝死 心肌丧失 心力衰竭 死亡 神经内分泌活化 心肌缺血 冠状动脉病变 粥样硬化左心室肥厚 危险因子高脂血症高血压糖尿病吸烟 DzauVetal AmHeartJ 1991 121 1244 心肌梗死 心律失常 重构 心室扩大 对高危和极高危患者应立即开始药物治疗 对中危患者可观察数周 对低危患者进行较长一段时间的观察 降压目标值 Circulation 2002 105 2458 降压目标值 一般高血压病人 无TOD 无DM 1g d 125 75mmHg AHA ACCSe
2、condarypreventionforcoronaryandothervasculardiseases 2001 目标 mmHg 血压控制 140 90如果心力衰竭或肾功能不全 130 85如果糖尿病 130 80 Circulation 2001 1578 降压药的选择 能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率利尿剂 倍他阻滞剂 和ACEI和ARB已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率CCB在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率 心血管疾病 高血压促进动脉粥样硬化的进展 使心血管事件率增加2 3倍高血压伴有心绞痛的病人 避免扩血管药如心痛定 短效 和肼苯达嗪 可增加心率和
3、收缩力 诱发心绞痛 一 降压治疗特点 根据作用机制 目前常用的一线降压药分为利尿剂 阻滞剂 阻滞剂钙拮抗剂 CCB 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEl 血管紧张素II受体阻滞剂 ARB 二 降压药物治疗 一 利尿剂机理 减低血容量CO血压作用 减压缓和 2 3周达高峰适用于 轻中度高血压 老年收缩期高血压高血压合并心力衰竭用法 单用或合用副作用 噻嗪类 低钾 血糖 尿酸 胆固醇保钾利尿剂 高钾 不宜与ACEI合用 肾衰禁用速尿 低血钾 低血压吲达帕胺 副作用少 有利尿和扩血管作用 利尿剂 降压作用起效较平稳缓慢 持续时间相对较长在盐敏感性高血压 合并肥胖或糖尿病 更年期女性和老年人高血压患者有较
4、强降压效应利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压 并减轻体重一些难治性高血压不少是未使用利尿剂各种利尿剂的降压疗效相仿 利尿剂副作用机理 利尿剂副作用 低钾血症影响血脂 血糖 血尿酸代谢 大剂量时 长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率 但不能减少冠心病事件 而且容易发生猝死 推荐使用小剂量 双克每天剂量不超过25mg 二 降压药物治疗 二 阻滞剂机理 减低心排量 抑制肾素 减少交感神经突触前膜释放神经递质血压但可使 受体作用相对加强周围血管阻力不利降压作用 减压缓和 1 2周内起作用适用于 轻中度高血压 心率较快的中青年患者并有心绞痛 心肌梗死后的高血压患者用法 单用或合用副作用 引起血脂升高
5、 低血糖 末梢循环障碍 乏力及气管痉挛抑制心肌收缩力和引起传导阻滞 二 降压药物治疗 二 阻滞剂慎用或禁用 充血性心力衰竭 支气管哮喘 糖尿病 SSS AVB 外周动脉疾病 不宜与异搏停合用制剂 心得安10 20mg2 3 d倍他乐克25 50mg2 d阿替洛尔50 100mg1 d比索洛尔5 10mg1 d卡维地洛12 5 25mg1 d拉贝洛尔100mg2 3 d 阻滞剂 阻滞剂降压作用起效较迅速 强力 持续时间各种 阻滞剂有差异主要用于交感活性增强 静息心率较快的中 青年高血压或合并心绞痛患者在老年人高血压疗效较差各种 阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大临床上治疗高血压宜使用选择性
6、阻滞剂 阻滞剂 降低静息血压 能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高在交感活性较低的夜间降压作用很小 阻滞剂 副作用 心动过缓 传导阻滞影响生活质量糖尿病非禁忌证 UKPDS 但慎用 增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症 突然停药可导致撤药综合征 倍他阻滞剂 无内原性交感活性的BB仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物 对高血压伴有心绞痛治疗最合适 BB减慢心率 降低收缩力 可减少心肌氧耗作为一级预防 BB降低高血压病人的心血管病和总死亡率对心梗后病人 BB限制心梗面积 抑制室性心律失常 减少心绞痛和再梗塞及猝死率 改善成活率更为重要是 不管左心功能严重程度如何 都可用BB 但最好在ACEI先用
7、 Circulation 2002 105 2458 二 降压药物治疗 三 阻滞剂 降压作用起效较迅速强力 除长效制剂外持续时间一般较短主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗 长效制剂如doxazosin睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益 优点 改善胰岛素抵抗主要缺点 是首剂体位性低血压现象 在肥胖 2型糖尿病患者由于体液容量增高 有可能使心力衰竭发生率增加 ALLHAT 二 降压药物治疗 受体拮抗剂制剂 哌唑嗪0 5 2mg3 d特拉唑嗪0 5 6mg3 d 二 降压药物治疗 四 钙通道阻滞剂机理 抑制平滑肌钙内流平滑肌松弛抑制钙离子L通道抑制心肌钙内流心肌收缩力血压作用 降压迅速 稳定
8、适用于 中 重度高血压 老年人收缩期高血压用法 单用或合用副作用 维拉帕米 地尔硫坐 抑制心肌收缩和自律性及传导性二氢吡啶 血管扩张交感N兴奋 心率快 充血 水肿 二 降压药物治疗 四 钙通道阻滞剂制剂 维拉帕米4 80mg2 3 d 缓释片 240mg1 dDiltiazem30mg3 d 缓释片 90 200mg1 d硝苯地平 5 20mg3 d缓释片 30 60mg1 d尼卡地平40mg2 d尼群地平10mg2 d非洛地平2 5 10mg1 d氨氯地平5 10mg1 d拉西地平4 6mg1 d 钙拮抗剂 降压作用起效迅速而强力 长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间 在中 重
9、型高血压和老年人高血压具有较好的疗效 优点 在高盐摄入患者也有降压疗效 类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应 较少有治疗禁忌证 对血脂 血糖等代谢无明显影响 长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性 长期控制血压的能力和服药依从性较好 主要缺点 是开始治疗阶段有反射性交感活性增强 快作用短效硝苯地平的缺点 血压下降过速过低 冠脉灌注压下降 交感神经活性增加 反射性心率加快 心肌需氧量增加 导致心肌缺血加重 不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者 美国FDA通知禁用 CCB治疗心绞痛的机制 钙拮抗剂 对BB或ACEI不能控制的心绞痛或高血压 或不能耐受BB的病人可用CCBVerapamil可
10、替代倍他洛克 但如两药合用要十分小心副作用包括明显低血压 有症状的心动过缓和传导阻滞 发生率大约10 15 主要在65岁以上老人 长效CCB可用于降压 但不降低缺血性心衰所致的死亡 二 降压药物治疗 五 ACE抑制剂机理 抑制AGII生成ACEI抑制激肽酶缓激肽降解作用 降压缓慢 稳定适用于 轻 中 重度高血压 伴有心力衰竭 左室肥厚 MI后 糖尿病者更好用法 单用或合用副作用 高血钾干咳 10 20 禁用 高血钾 孕妇 肾动脉狭窄 ACE激肽酶 缓激肽 激肽原 分解产物 内皮 NO PGI 2 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮 血管收缩肾小球增生 左心室和平滑肌增生内皮和系
11、膜细胞受损 肾素 Kallikrein 激肽释放酶 AT1 AT2受体不同的介导作用 血管收缩醛固酮分泌水钠潴留刺激生长对抗凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用 血管舒张抑制生长促进凋亡 纤维化 血栓形成 氧化还原作用 AT1受体 AT2受体 心血管功能和结构AngII和AT1受体的作用 AT1受体 血管紧张素II 血管收缩 氧化应激 细胞生长 血管肥大 左心室肥大 蛋白尿 A II诱导的血管平滑肌细胞生长分子介质 血管紧张素II 细胞生长 细胞信号MAP激酶超氧化阴离子P70S6激酶Na H交换 自分泌因子bFGFPDGFTGF IGF 1 在12例正常男性按随机顺序静脉注射培哚普利拉 AC
12、EI 和缓激肽B2受体拮抗剂icatibant 10mg 对平均动脉压的影响 缓激肽对ACEI降压作用中的重要性 缓激肽对ACEI降压作用中的重要性 ACEI与AIIA比 降压作用相同 但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性ACEI降低血浆纤维蛋白原水平 培哚普利 53 4mg dl 氯沙坦 16 8mg dl ACEI的降压机理 抑制循环中肾素 血管紧张素系统抑制组织和血管中肾素 血管紧张素系统其他减少神经末梢NE的释放减少内皮细胞形成内皮素增加缓激肽和扩血管前列腺素合成醛固酮分泌减少和 或肾血流增加 以减少钠潴留 组织RAS的意义 血压的降低与组织RAS的抑制相关性比循环强ACEI
13、对组织RAS的抑制在降压中起重要作用组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害 组织RAS抑制则提供脏器保护对组织RAS的抑制作用差 则降压作用和脏器保护作用均差 ACEI的作用 低AngII可降低血压心肌损害左心室质量去甲肾上腺素平滑肌增生内皮细胞内皮素生成PAI 1 sohighertPA 血小板聚集 高浓度缓激肽增加血管扩张 NO PGI 2 BK 降低血小板黏附 NO 降低平滑肌细胞增生 NO 改善胰岛素抵抗降低纤维蛋白原水平 ACEI 降压作用起效缓慢 逐渐增强 在3 4周时才达最大作用限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强在肥胖 糖尿病和心脏 肾脏靶器官受损的高血压患者具有
14、相对较好的疗效主要缺点 刺激性干咳降压谷峰比值 50 非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI的降压作用妊娠妇女 肾动脉狭窄患者禁用血肌酐超过3mg dl患者使用需谨慎 Thefoursitesofactionofinhibitorsoftherenin angiotensinsystem ACEI作用环节 五 ACEI 1 常用制剂 1 第一代卡托普利 含巯基 开博通 12 5mg 2 第二代依那普利 悦宁定 10mg 3 第三代苯那普利 洛汀新 10mg 福辛普利 蒙诺 10mg 西拉普利 一平苏 2 5mg 赖诺普利 捷赐瑞 10mg 培多普利 雅施达 4mg 五 ACEI2 2 适应症
15、 1 左室肥厚 2 心力衰竭 3 心肌梗塞后 4 糖尿病肾病 五 ACEI3 3 不良反应 1 初用时可能有低血压反应 2 缓激肽聚积 可致干咳 3 过敏反应 4 高钾 五 ACEI4 4 禁忌症妊娠 高钾血症 双侧肾动脉狭窄 ACEI ACEI是AMI后左心功能不全的标准治疗HOPE研究证实 雷米普利较安慰剂减低CVD22 ACEI对高危病人可作为一级和二级预防对不能耐受BB的病人可作为一线用药 二 降压药物治疗 六 血管紧张素II拮抗剂 AIIA ARB AIIA已知的临床作用 ACEinhibitorshavedualvasodilatoryactions Schematicrepres
16、entationofapossiblemechanismofactionoftheAT1receptorantagonist ARB 降压以外的作用 高血压 充血性心力衰竭 心肌梗塞后 糖尿病肾病 血管紧张素II AT1受体 血管收缩钠离子重吸收醛固酮分泌血管增生心肌细胞增生 血管收缩体液过量交感刺激重塑 重塑 局部组织产生血管紧张素II 肾功不全血尿蛋白尿 ARB 降压作用起效缓慢 平稳增强 一般在6 8周时才达最大作用限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强 除了氯沙坦外 多数ARB随剂量增大降压作用增强 治疗剂量窗较宽 有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性不良反应很少 长期服药依从性较好 治疗对象和禁忌证方面与ACEI相同 但ARB不是ACEI不良反应的替换药 在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位 ARB与ACEI的区别ARBACEI 作用在受体水平同时阻断经典和非经典途径增强AT2受体的作用对其它因素无影响不良反应极少Scr10ml min 作用在转换酶水平只阻断经典途径 存在逃逸现象不影响AT2受体作用阻断缓激肽灭活干咳 血管性水肿Scr30ml min ARB
