《脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势医学课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势医学课件（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、多美素的药代学研究及临床应用 目录 多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的主要争议与探讨 目录 多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨 优秀的药物输送系统 DDS 脂质体 脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂 磷脂分子中磷酸基团具有亲水性 碳氢链具有非极性脂质体直径分布0 025 10um 磷脂 磷脂双分子层 脂质体 粒径90nm 多柔比星 聚乙二醇 PEG 磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获 聚乙二醇化脂质体阿霉素结构
2、聚乙二醇化修饰的意义 AllenTM Liposomes opportunitiesindrugdelivery Drugs 1997 54 suppl4 8 14GabizonA Liposomalanthracyclines HematolOncolClinNorthAm 1994 8 431 450MartinFJ Pegylatedliposomaldoxorubicin scientificrationaleandpreclinicalpharmacology Oncology 1997 11 suppl11 11 20AmanteaMA ForrestA NorthfeltDW e
3、tal Populationpharmacokineticsandpharmacodynamicsofpegylated liposomaldoxorubicininpatientswithAIDs relatedKaposi ssarcoma ClinPharmacolTher 1997 61 301 311 聚乙二醇化脂质体体内循环途径 脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在 24h后出现曲线分离EPR效应 增强的滞留和储纳效应 多美素 能向肿瘤组织靶向性富集 正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮 Hashizumeetal AmJPath156 1363 2000 正常血管内皮细胞间隙只有2 8
4、nm 肿瘤新生血管内皮筛孔400 500nm 多美素 不容易进入心脏组织 静脉注射90min后 脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集 Hashizumeetal AmJPath156 1363 2000 注射后90min 未注射PLD 刚注射PLD 脂质体阿霉素 能向肿瘤组织靶向性富集 组织分布 肿瘤组织最高 其次为肝 肾 脾 心脏 肺等 在骨髓中分布最少 脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集 Hashizumeetal AmJPath156 1363 2000 脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 临床研究 Gabizonetal CancerRes 1994 987 92 脂质体阿霉素vs
5、多柔比星 N 7 单次注射 50mg m2 长循环 第一相的半衰期为1 3小时 第二相的半衰期为30 90小时 较小的分布容积和较大的AUC 50mg m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍 肿瘤靶向性 33 的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在人Kaposi s肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5 2 11 4倍 脂质体阿霉素在人体内的药 时曲线 多美素 药代动力学特点 目录 多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨 传统阿霉素影响临床使用的因素 心脏毒性 终身累计剂量 不可逆的 致死性的骨髓抑制 影响化疗
6、剂量 FN脱发 女性患者的化疗意愿恶心呕吐 影响依从性 蒽环类药物的终身累计剂量 ExpertOpin Pharmacother 2007 8 1039 1058 多美素不受终身累计剂量限制 脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg m2 Mediancumulativedoxorubicindosewasmorethan2 220mg m2forMCversus480mg m2forAC P 0001 HR 5 04 SevenpatientscontinuetoreceivePLDafteramedianof1680mg m2 1180 2460mg m2 1 GeraldBatisteta
7、l JournalofClinicalOncology Vol19 No5 March1 2001 pp1444 14542 AnnalsofOncology Feb13 2007 AmJCardiol2013 112 1980 1984 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识 2016 2013年的一篇meta分析 1979 2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者 随访的中位时间为9年 对于可以获得长期生存的患者 需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性 新型蒽环类药物 聚乙二醇脂质体阿霉素 不失为一种更好的选择 关注传统蒽环类药物的远
8、期心脏毒性 累积剂量接受过放射治疗年轻或老年患者糖尿病患者高血压患者非常瘦或非常胖的患者合并症 蒽环心脏毒性高危风险因素 fivetosixfoldincreasedriskofcardiotoxicitycomparedwithpatientswithnoriskfactor AmJCardiol2013 112 1980 1984 脂质体阿霉素的心脏毒性 脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组 HR 3 16 P450mg m2时 脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加 1 2016欧洲心脏毒性防治指南2 O Brienetal AnnOncol 2004
9、15 440 449 多美素降低其他不良反应 AnnalsofOncology15 440 449 2004 目录 多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨 多美素 研发历程 2004 建成脂质体药物研发实验室 完成处方研究2005 进行中试生产2006 建立符合GMP标准的生产车间2007 临床注册2008 取得临床批件2010 完成临床研究2010 向SFDA提交注册申请2011 取得生产批件 2011 9 多美素 做好药为中国 8年研发历程 聚乙二醇 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 PEG DSPE 氢化磷脂 HSPC 胆固醇 C
10、H 做好药为中国 多美素 处方组成 多美素 处方组成 做好药为中国 处方组成 多美素VS 楷莱 顶尖工艺 多美素 具有更高的质控标准 1 杨莉斌 沈静 胡荣 抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响 华西药学杂志 2007 22 4 2 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识 差异化优势一 先进工艺确保最佳粒径 实现靶向缓释 粒径过大 脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小 达不到靶向富集 降低毒副反应的目的 多美素 最先进的滤膜挤出制备技术 多美素平均粒径90nm 最大粒径不超过190nm 分布均一 热原 热原反应 冷颤 高热 出汗 昏晕 呕吐等症状 高热时体温可达40 严重者
11、甚至可休克 尤其是在老龄患者 免疫力降低者 肾功能不全 高血压者 在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应 差异化优势二 热原控制最严格 降低热原引起的不良反应 多美素的热原控制标准为2 8ml kg 楷莱为1 1ml kg 而其他国产品牌只有0 85ml kg 多美素临床应用更安全 输液反应2326例原因分析曹双全 河北医科大学附属哈励逊国际和平医院 多美素与同类竞品的优势分析 效期与质量多美素效期最长 为36个月 其他同类产品只有24个月单一残留溶剂 进口原材料磷脂与PEG由德国进口 生物等效与临床等效1 多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致 其他同类产品未验证2 经临床研究验证 不
12、良反应可耐受 疗效可实现临床满意 多美素 生物等效试验 临床试验 有效性对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著 给药2次后 疾病控制率为91 药代DOX Lip DOX Free DOX OL两种产品具有相同的药代动力学行为 安全性在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反应 安全性良好 肿瘤受试者可耐受 多美素 临床试验 多美素vs 楷莱 多美素 临床药代对比 盐酸多柔比星总量在血中的药 时曲线 游离盐酸多柔比星在血中的药 时曲线 多美素vs 楷莱 多柔比星醇在血中的药 时曲线 多美素vs 楷莱 不良反应发生率 骨髓抑制 多美素 临床安全性评价 多美素 A vs 楷莱 B 非血液不良反应发生率 多美素
13、 A vs 楷莱 B 1 轻度 2 中度 3 重度 多美素 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松 利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究 高玉环1朱军2宋玉琴2薛宏伟3金洁4侯明5邵宗鸿61河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科 本次统计四个中心 94例病例的研究数据 朱军临床研究结果 85例有疗效评估记录患者的ORR达85 9 按患者化疗方案分层分析 骨髓抑制 41例 43 6 出现了3 4级中性粒细胞计数降低 2例患者退出研究 不良反应 骨髓抑制
14、 490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟 不良反应 总结 目录 多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨 争议 心脏毒性等不良反应 脂质体阿霉素 普通阿霉素 客观疗效脂质体阿霉素 普通阿霉素 脂质体阿霉素与普通阿霉素换算 脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异 肿瘤组织 肝脏 血浆 皮肤 鼠人瘤模型脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的14倍 11vs0 8mg kg 肝脏 皮肤脂质体存在蓄积 试验概况 目标患者 95例 初治晚期或转移性软组织肉瘤患者 化疗方案 PLD 50mg m2 4周重复一次 共6周期 多柔比星 75mg
15、 m2 3周重复一次 共6周期 EurJCancer 2001 37 7 870 7 临床缓解率相当 EurJCancer 2001 37 7 870 临床疗效相似 中位TTPPLD组 65天多柔比星组 82天 中位OSPLD组 320天多柔比星组 246天 EurJCancer 2001 37 7 870 7 多美素 环磷酰胺 长春新碱 泼尼松 利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究 高玉环1朱军2宋玉琴2薛宏伟3金洁4侯明5邵宗鸿61河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院
16、血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科 总体设计 无平行对照 开放 上市后临床研究多中心 计划入组300例方案 多美素 25mg m2 IVd1 传统阿霉素剂量为50mg m2 环磷酰胺 750mg m2 IVd1 长春新碱 1 4mg m2 最大 2mg IVd1 泼尼松 100mg d POd1 d5 利妥昔单抗 375mg m2 IVd0 主要研究终点 总有效率 ORR 无进展生存期 PFS 次要研究终点 评估CDOP R方案的治疗毒性 结果 85例有疗效评估记录患者的ORR达85 9 按患者化疗方案分层分析 与国外报道疗效对比 小结 多美素具有被动靶向性 延长半衰期多美素较传统阿霉素降低心脏毒性 不受剂量限制多美素提高患者依从性多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于1 2 2 3之间还需更多研究予以验证 目录 多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在妇瘤及乳腺癌的推广 2009年马斯平销售年会 乳腺癌 基于客情的销售模式 乳腺癌治疗现状 制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素 新辅助范畴 全国范围开展新辅助的比例低 患者少医生对脂质体
