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1、慢性粒细胞白血病的诊疗 程聚霞 慢性粒细胞白血病chronicmyelocyticleukemia CML概述亦称慢性髓系白血病 是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤 主要涉及髓系 外周血粒细胞显著增多并有不成熟性 在受累的细胞系中 可找到Ph染色体或BCR ABL融合基因 病程发展缓慢 脾大 CML分为慢性期 加速期和急变期 病因 不肯定 1 电离辐射离子照射与t 9 22 有关 可诱导G0期细胞 如多能干细胞 发生蜕变 2 化学因素化学制剂如苯 第二肿瘤日益增多 3 病毒因素RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传密码 4 遗传因素遗传因素对于白血病发生的影响是肯定的 但白血病绝
2、对不是 家族遗传性 疾病 病程演变及临床表现1 慢性期 chronicphase CP 1 病程1 4年2 各种年龄均可发病 中年多见 男略多于女 3 起病缓慢隐袭 于健康查体或其他情况就医时发现血象异常或脾大确诊 4 代谢亢进 乏力 低热 多汗 盗汗 体重减轻等5 粒细胞明显增多 原始 细胞200 109 L 可表现呼吸困难 发绀 脏器梗死 眼底静脉扩张 视乳头水肿 眼底出血等 2 加速期 acceleratedphase AP 1 病程几月 数年 原因不明的发热 2 脾脏迅速肿大 贫血 出血加重 胸骨骨骼疼痛 3 血或骨髓原始细胞 10 血中嗜碱粒 20 血小板进行性减少或增高 可出现其他
3、染色体异常 4 CFU GM培养 集簇增加而集落减少 3 急变期 blastcrisis BC 1 慢粒终末期 与急性白血病类似 2 预后极差 数月内死亡 3 多数呈急粒变 20 30 急淋变 4 NAP积分增加5 三大特点 骨髓增生加速 原始细胞危象 髓外原始细胞浸润 血象 白细胞迅速增高 原粒 早幼粒细胞 30 中重度血红蛋白减少 血小板减少 个别剧增 骨髓象 原始细胞 原淋 幼淋 原单 幼单 20 原粒 早幼粒细胞 50 有以下临床表现时考虑急变 1 不明原因发热持续5天以上 抗生素无效2 进行性难治性贫血3 明显的出血倾向4 进行性肝脾肿大5 肌肉 骨 关节疼痛6 纳差 消瘦 盗汗 疲
4、劳 忧郁等进行性加剧 7 其他表现 口腔溃疡 淋巴结肿大 神经系统受累 髓外肿瘤的形成等 实验室检查1 血象a 白细胞计数明显增高 常 20 109 L 可达100 109 L以上 b 原始细胞 5 原粒 早幼粒 10 急变时 c 中晚幼粒 嗜酸 嗜碱粒 d 晚期Hb PLT减少e NAP活性降低或阴性 急变时 2 骨髓象与血象相似 增生极度活跃 以粒系为主 原始细胞 10 中晚幼粒 嗜酸 嗜碱粒 3 细胞遗传学及分子生物学改变1 90 以上慢粒出现Ph染色体 t 9 22 q34 q11 即9号染色体长臂上C abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区 bcr 形成bcr abl融合
5、基因 其编码蛋白为P210 较正常C ABL基因产物P145有明显增强的酪氨酸激酶活性 导致粒系转化和增殖 1960年 Nowell等发现骨髓细胞中有费城染色体Ph 1973年 Rowley等证明Ph 是t 9 22 q34 q11 2 Ph染色体见于 粒 红 单核 巨核细胞 B或T淋巴细胞 但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞 2 急粒 5 儿童急淋 20 成人急淋也可出现 3 在慢粒急变时 尚可出现其他染色体异常 如双费城染色体 8号三体 17号染色体长臂的等臂染色体 4 血液生化血乳酸脱氢酶 尿酸 溶菌酶浓度增高 血维生素B12浓度 维生素B12结合力增高 诊断 脾大 典型血象与骨髓象
6、改变 Ph染色体阳性 对符合慢粒而Ph染色体阴性者 应做BCR ABL融合基因检测 鉴别诊断 其他原因引起的脾大血吸虫病 慢性疟疾 黑热病 肝硬化 脾功能亢进等均有脾大 但各病均有各自原发病的临床特点 并且血象和骨髓象无CML的典型改变 Ph染色体及BCR ABL融合基因均阴性 类白血病反应常并发于严重感染 恶性肿瘤等基础疾病 并有相应原发病的临床表现 粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多 NAP反应强阳性 Ph染色体及BCR ABL融合基因阴性 血小板和血红蛋白大多正常 原发病控制后 白细胞恢复正常 骨髓纤维化原发性骨髓纤维化脾大显著 血象中白细胞增多 并出现幼粒
7、细胞等 易与CML混淆 但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少 多不超过30 109 L NAP阳性 此外 幼红细胞持续出现于外周血中 红细胞形态异常 特别是泪滴状红细胞易见 Ph染色体及BCR ABL融合基因阴性 部分患者存在JAK2V617F基因突变 多次多部位骨髓穿刺干抽 骨髓活检网状纤维染色阳性 慢性粒细胞白血病 感染性骨髓象 慢粒急性变 原粒细胞性 原始细胞pox 慢粒急淋变 治疗 白血病淤滞症的紧急处理1 白细胞单采2 羟基脲 水化 碱化尿液 每日尿量保证2000ml 分子靶向治疗第一代络氨酸激酶抑制剂伊马替尼 2苯胺嘧啶衍生物 特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置 使酪氨酸
8、残基不能磷酸化 抑制BCR ABL阳性细胞的增殖 另外也能抑制另外两种酪氨酸激酶c kit和血小板衍生的生长因子受体活性 治疗剂量 400mg d 终生服用不良反应 恶心 呕吐 腹泻 肌肉痉挛 水肿 皮疹 血象下降较常见 重者需减量或暂停用药 干扰素直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表达 影响自杀因子 Fas 介导的凋亡 可增加Ph 细胞HLA分子表达量 利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别 剂量 300 500万u m2 d 皮下或者肌肉注射每周3 7次 坚持使用 推荐和小剂量阿糖胞苷合用 剂量为10 20mg m2 d 每个月连用10天 不良反应 畏寒 发热 头痛 肌肉骨骼酸痛 体重下降
9、 肝功能异常 应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状 部分患者常须减量或者停药 其他药物治疗可使多数患者血象及异常体征得到控制 未改善中位生存期 40个月左右 1 羟基脲为细胞周期特异性抑制DNA合成药物 起效快 持续时间短 不良反应少 与烷化剂无交叉耐药性 对患者以后接受HSCT无影响 剂量 3g d 分2 3次口服 据白细胞计数调整剂量2 白消安 阿糖胞苷 HHT等 异基因造血干细胞移植目前认可的根治性标准治疗 宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行 1 HLA相合同胞间移植5年OS为80 2 常规移植患者的年龄以45岁以下为宜 3 如有移植意愿者 以下情况可选择allo HSCT新诊断的儿童的青年依据
10、年龄 脾脏大小 血小板计数 原始细胞进行疾病风险预测 高危者并有全相合供者的年轻患者TKI治疗失败或不耐受者 进展期治疗进展期患者对药物耐受性差 缓解率低且缓解期短 加速期治疗1 加量一代TKI或二代TKI治疗2 转入CP后尽早allo HSCT 急变期的治疗1 化疗 髓系急变者可采用AML方案化疗 急淋变者按ALL治疗2 伊马替尼 CHR MCR和CCR分别为8 16 和7 且疗效维持短暂 3 allo HSCT 复发率高达60 长期DFS仅15 20 对于重回慢性期后做移植者效果同AP 预后化疗后中数生存期39 47月 5年生存率25 35 个别10 20年 预后有关因素 1 脾大小 2 血原始粒细胞数 3 嗜碱及嗜酸数 4 Ph染色体阴性预后差 谢谢大家
