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1、胃癌的热灌注化疗研究进展 1 腹膜种植是胃癌的复发主要转移方式 韩国学者Yoo2000多例胃癌术后腹膜种植转移是最常见的复发方式 占 45 9 浆膜浸润和腹腔淋巴结转移是高危因素日本学者Moriguchi500例胃癌患者腹膜播散转移占 31 5 浆膜浸润和Borrmann 型为高危因素Bando对1 297例胃癌患者的回顾性研究表明 胃癌术后腹腔种植转移是胃癌术后常见的复发形式 32 5 是导致胃癌患者术后死亡的重要原因之一 AmJSurg 1999 178 3 256 262 SurgOncol 1992 1 5 341 346 BrJSurg 2000 87 2 236 242 2 14
2、000例 YonemuraY 1998 腹膜是胃癌的主要转移复发部位 3 1 腹膜 乳斑 milkyspots 胃癌腹膜转移机理 2 腹膜 微孔 stomatas 4 肿瘤细胞的粘附作用 P43Fig 68C 5 胃癌术后腹膜种植机理 种子 土壤 学说 种子 游离癌细胞 freecancercells FCC 土壤手术等创伤使腹膜下间皮组织裸露血凝块等残留物有利于癌细胞生长纤维素包裹癌细胞有利其着床增殖纤维细胞产生HGF等促进癌细胞生长 6 宿主与微环境 微环境 tobe nottobe 种子 土壤 7 肿瘤细胞诱陷假说 Tumorcellentrapmenthypothesis 外科根治术
3、淋巴管切断 损伤的组织间质 血管切断 腹腔内FCC 纤维素沉着 炎性细胞 生长因子 FCC种植 创面愈合 8 Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制 Sugarbaker etal SeminarsinSurgicalOncology2003 21 233 248 9 围手术期腹膜微环境变化与腹膜损伤 正常 FCC 异常 FCC 光镜 扫描电镜 10 腹膜转移肿瘤大体分型 日本胃癌研究会大体分型法根据腹膜转移肿瘤的分布分为3级P1腹膜转移灶局限在横结肠以上 P2全腹腔散布少量可计数的腹膜转移灶 P3全腹腔散布着难以计数的腹膜转移灶 腹膜转移灶 级 5cm 11 Sugarbaker
4、大体分型法 腹膜癌症指数 peritonealcancerindex PCI 分区0 腹中区1 右上腹区2 上腹区3 左上腹区4 左中腹区5 左下腹区6 盆腔区7 右下腹区8 右中腹区9 近端空肠10 远端空肠11 近端回肠12 远端回肠 肿瘤大小 肿瘤大小评分LS0肉眼 LS15cm PCI总分是13个腹腔盆腔区域的病灶大小记分之和 12 PCI 13者生存率与PCI 13者间差异显著 p 0 0107 13 胃癌腹膜转移 研究最多 FCC是根源 FCC是种植的主要原因 种子 阳性者5年生存率仅7 1 Fujimoto等报告236例胃癌患者 FCC阳性率33 与浸润深度关系NakagawaS
5、etal GastricCancer 2007 10 1 29 34 陈峻青等 中国实用外科杂志 1996 16 1 616 7 FujimotoT Oncology 2002 62 3 201 8 t2 侵犯浆膜下层 t3 穿透浆膜层 t4 侵犯周围脏器 14 FCC的影响因素 胃壁浸润深度和浆膜浸润范围MikamiY 按浸润深度腹腔FCC检出率T1 T2 T3 17 7 T4 75 KaibaraN 按胃浆膜侵犯范围面积 S S20cm272 15 腹膜转移疗效不佳 手术难以彻底切除血浆 腹膜屏障腹腔内给药分布不均匀多药耐药克隆形成常规诊断方法难以早期发现 16 间皮细胞 间皮细胞小孔 不
6、连续基底膜 膈肌 淋巴管 腹膜的基本组成 腹膜的结构示意图 17 腹膜 血浆屏障 peritoneal plasmabarrier PPB 由血管内成份 血管内皮细胞 间质组织 网膜间皮细胞和腹膜腔内液体组成水和分子量小于2000的溶质能通过PPB 化疗药物等大分子物质难以通过PPB 18 血源性药物很难通过腹膜屏障进入腹膜腔 19 胃癌腹膜转移治疗 手术治疗 术中腹腔内温热化疗 IPHC 术后早期腹腔内化疗 EPIC 其它治疗 免疫治疗等 Tumourbiol 2001 22 318 322 20 腹腔热灌注化疗的发展 最早上世纪30年代Meigs等人对卵巢癌的研究此后 研究者们对长期未获重
7、视的腹腔化疗 单独或手术后 以及腹腔内免疫治疗展开了研究 并获得了较好的临床疗效Spratt最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置 1980年文献报道一例患者采用腹腔热灌注治疗治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水 减瘤术后 灌注2 5L林格氏液 1 5小时后升至42 注射化疗药物 8天后重复一次 MeigsJV Tumorsofthefemalepelvicorgans NewYork McMillan 1934 CeelenWP Hyperthermicintraperitonealchemoperfusioninthetreatmentoflocallyadvancedintra abdominal
8、cancer BrJSurg2000 87 1006 15Spratt1 ClinicalDeliverySystemforIntraperitonealHyperthermicChemotherapy CancerRes1980 40 256 260 21 CHPPC机理 1 细胞水平 激活溶酶体 破坏胞浆 胞膜直接导致S期或M期细胞死亡 组织水平 干扰糖无氧酵解 造成酸性环境癌组织散热下降 微小血管栓塞 造成癌细胞癌细胞缺氧 酸中毒 营养障碍 肿瘤变性坏死增加抗癌药的渗透力 甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞 分子水平 癌细胞膜上的蛋白质变性使得多分子复合物如受体 转导或转录酶等功能失调干扰
9、蛋白质的合成 22 使腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度 可直接杀灭腹腔内游离癌细胞和微小病灶 同时可减少或避免全身毒副作用 CHPPC机理 2 温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的敏感性 由此产生的效果不是单纯的累加作用而是倍增关系 例如在43 条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加值78 药物的细胞毒作用从30 提高到50 左右 23 Masunaga认为 热疗可干扰癌基因对细胞摄取和排出化疗药物的调控能力 造成热疗后癌细胞内化疗药物排出减少 蓄积浓度增加Teicher研究表明 在相同的时间 浓度条件下 43 条件下丝裂霉素的抗肿瘤活性是37 条件下的40倍热疗可抑制细胞DNA RN
10、A及蛋白质的合成增加了化疗药物对细胞的杀伤效应 CHPPC作用机制 化疗增敏 IntJRadiatOncolBiolPhys 2004 60 2 570 577 CancerLett 1994 82 1 17 25 24 化疗增敏在相同时间 浓度下 5 FU DDP THP进行CHPP 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和 40 42 增敏作用1 1 243 45 协同作用1 1 2 CHOIEK etal Hyperthermia 2003 19 4 431 443 EHLERSEM etal JCancerResClinOncol 2002 128 2 OTHMANT etal Ph
11、armacology 2001 62 4 208 212 1 1 2 HIPEC的作用机制 化疗增敏 25 大容量灌注能使化疗液充分与腹腔内脏器肌肤摸接触 通过机械冲刷作用 可直接清除腹腔内游离癌细胞 并经过小于15 m超微过滤器将癌细胞过滤清除 使其不能再进入腹腔 CHPPC机理 3 26 腹腔热灌注化疗作用机制 将含化疗药物液体 恒温充盈到腹腔 维持一定的时间 恒温浸泡腹腔 针对性预防和治疗腹腔种植转移 27 对胃癌伴腹膜转移患者进行腹膜切除术及HIPEC治疗预后在所有来源腹膜癌中是最差的 胃癌伴腹膜转移患者中位生存期仅为6个月 5年生存率为零 全身姑息性化疗并不能提高患者生存率 Taka
12、shiFujimura WorldJ Surg 18 150 155 1994 胃癌腹膜种植的严酷现状 FrancoRoviello Treatmentofperitonealcarcinomatosiswithcytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapy Stateoftheartandfuturedevelopments SurgicalOncology20 2011 e38 e54 Stewart4thJH Intraperitonealhyperthermicchemotherapyforperitonea
13、lsurfacemalignancy currentstatusandfuturedirections AnnSurgOncol2005 12 765 77 28 结果 生存率1年2年3年HIPEC组22例95 89 68 常温灌注组18例81 75 51 单纯手术组18例43 23 23 Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究 HIPEC组 术后HIPEC DDP300mg m2 MMC30mg m2化疗 灌注液盐水4L加热到41 42 常温组 术后腹腔化疗手术组 仅行手术治疗 TakashiFujimura WorldJ Surg 18 150 155 1994 结论 HI
14、PEC能明显提高胃癌1 2 3年生存期 TakashiFujimura WorldJ Surg 18 150 155 1994 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 29 FCC 患者 39 根治性手术后生存率比较 KaibaraN NipponGekaGakkaiZasshi 1996 97 4 308 311 Kaibara等报告234例进展期胃癌患者 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 30 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 31 胃癌预防性热灌注化疗的应用研究 台湾的研究报道 把浆膜侵犯胃癌患者随机单纯手术和手术加热灌注化疗5年生存率单纯手术对比手术加热灌注化疗分别为10 7 and43 9 3年
15、无瘤生存时间分别28 87 和66 03 并不增加并发症 JChinMedAssoc 2013Aug 76 8 425 31 32 多个由日韩学者主导的研究 包括两个随机对照临床研究 中 HIPEC作为术后预防性或辅助性治疗的作用值得肯定 RovielloF Treatmentofperitonealcarcinomatosisbycytoreductivesurgeryandintraperitonealhyperthermicchemoperfusion IHCP postoperativeoutcomeandriskfactorsformorbidity WorldJSurg2006 3
16、0 2033 40 手术 HIPEC治疗方式较单纯手术治疗能显著降低腹膜复发率及提高5年生存率 考虑到胃源性腹膜癌预后较差 因此 对于胃癌伴腹膜转移患者行手术治疗后 理应行HIPEC治疗 以防止腹膜癌复发 HIPEC在胃癌腹膜种植治疗性的研究 33 胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究 Gill回顾性分析分别评估CRS和CRS IHPC后患者的生存预后 结果显示两组患者的中位存活时间分别为7 9个月和15个月Yang等将68例胃癌合并腹膜转移的患者随机CRS组 n 34 和 CRS IHPC n 34 结果CRS组平均生存期仅为6 5个月 CRS HIPEC组生存期明显延长达11个月 P 0 046 Fujimoto等报道48例晚期胃癌接受手术联合IHPC治疗 以18例接受单纯手术作为对照组 结果显示 与对照组相比 48例接受IHPC治疗者存活期明显延长 AnnSurgOncol 2011Jun 18 6 1575 81 34 1年及5年生存率分别为43 和11 Yonemura等报道85例胃癌伴腹膜转移患者接受CRS联合HIPEC治疗 然而 也有研究结果与此相悖 YonemuraY E
