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1、1绝经后骨质疏松症中性激素补充疗法的应用进展【关键词】绝经后骨质疏松症性激素补充疗法 雌激素的缺乏是绝经后妇女发生骨质疏松症的重要原因，雌激素通过多种途径参与骨代谢已得到公认；绝经后雌激素的减少加速了骨的丢失。性激素补充治疗(HRT)近年来在预防、治疗绝经后骨质疏松症中发挥重要作用，取得重要进展。现就与绝经相关的骨质疏松及 HRT 有关知识作一综述。 1 雌激素对骨的作用 Riggs 等的研究发现，对绝经后骨质疏松患者用雌激素治疗后，骨吸收可回到正常妇女水平1。许多研究证实：雌激素通过多种途径参与骨代谢；在对使用 HRT 的绝经后妇女进行观察中发现雌激素可以抑制骨转换、减少破骨细胞数量和抑制其
2、破骨活性，其作用途径如下： （1）对钙调节激素的影响促进降钙素(Calcitonin,CT) 分泌，抑制骨吸收；增强肝 25 羟化酶、肾 1 羟花酶活性，提高 1，25 双羟维生素水平，促进肠钙吸收；降低甲状旁腺激素(PTH)对血钙水平反应的起点，抑制 PTH 分泌，减少骨吸收2。 （2）对骨吸收因子的影响高浓度前列腺素 E2（PGE2）刺激骨吸收；白介素1（IL-1）参与破骨细胞的形成及活化，促进产生PGE2;白介素6(IL-6) 募集破骨细胞，刺激骨吸收；肿瘤坏死因子（TNF）刺激骨吸收；雌激素可以降低 PGE2,拟制 IL-1、6,抑制释2放 TNF 等3。 （3）直接作用 1988 年
3、后相继发现人类成骨和破骨细胞有雌激素受体, 证明骨是雌激素靶组织，雌激素可直接作用于骨。 2 绝经相关的骨加速丢失 妇女一般在 3035 岁时骨密度达高峰，40 岁以后骨质开始以平均每年 5%的速度发生溶解，皮质骨每年净脱矿物质 0.130.5%。黄琪仁，周琦等4 认为女性在绝经后有两个骨量快速丢失期，一个在绝经后头 10 年，其每年的丢失率为 2%以上，可能为绝经后雌激素急剧减少所致；另一个在绝经 26 30 年，丢失速率为 1.1-1.4%，可能原因除女性雌激素持续减少外，加之年龄化的双重影响，导致骨量快速丢失。朱国英，王洪复等5研究表明，绝经后妇女骨量减少，骨质疏松症（OP）的发生率均随
4、年龄的增加而明显增高。在 5055 岁年龄段，骨量减少的发生率已高达 64.8（含 OP 发生率） ，OP 的发生率达 28.5%。而到 5559 岁年龄段，骨量减少和 OP 的发生率明显上升，分别为 83.0%和 53.1%。60 岁以后，骨量减少和骨质疏松症的发生率仍逐步上升，但上升速度明显趋缓。 3 性激素补充治疗 3.1 实施 HRT 的原则 3.1.1 生理性补充：施以 HRT,目的是尽可能地使绝经后妇女体内器官功能能生理地正常运行，即保持功能健康，多主张用天然雌激素。 3.1.2 以补充雌激素为中心:性激素主要有三类；雌激素、孕激素3和雄激素。在绝经过渡期，基本上是个体化治疗，无固
5、定的模式。在绝经后，HRT 是以补充雌激素为中心，以解决与雌激素不足有关的健康问题为目的一种治疗方法。原则上有子宫的妇女在用雌激素时应加用孕激素。对某些绝经后妇女，根据健康的需要可加用雄激素6。 3.2 适应证从防治绝经后骨质疏松症考虑，HRT 的适应证为有骨质疏松症或有骨质疏松的危险因素，如：骨质疏松家族史；初潮晚、绝经早、人工绝经、雌激素不足性闭经；低骨峰值；骨快速丢失；摄入低钙、低维生素 D、高蛋白、高磷、高咖啡因、高钠；维生素K、 B6、B12 等缺乏；低体重；长期失重；长期用药：如糖皮质激素、甲状腺素、抗癫痫类、含铝抗酸药、锂、肝素等；长期缺乏运动；滥用烟、酒；缺少阳光的居住环境等7
6、。 3.3 禁忌症 肿瘤。雌激素依赖性肿瘤，如：有或怀疑有乳腺癌、子宫内膜癌；雌激素可能促生长的肿瘤，如：肝、肾肿瘤、黑色素瘤等；孕激素可能促生长的肿瘤，如：脑膜瘤。严重的肝、肾功能障碍。血卟啉症。红斑狼疮。近 6 个月内患有明确的血栓栓塞病。 3.4HRT 的临床应用 3.4.1 药物种类 (1)E 类： 天然 E：E1、E2 、E3 及其衍生物；酯化 E 制剂;结合 E。 (2)孕激素（P）类：17 羟酮衍生物；19 去甲睾酮衍生物。 4(3)其它：选择性 E 受体调节剂（SERM） ；仿性腺激素。 3.4.2 目前国内市场上常使用的 E 制剂有：维尼安、诺坤复、盖福润、倍美力、利维爱、雷
7、洛昔芬、依普黄酮等8-110。 3.4.3P 的应用 （1）P 在 HRT 中的作用防治子宫内膜癌；降低乳腺癌的危险；治疗子宫内膜增生；防止骨质疏松。 （2）P 的作用机理主要是降低子宫内膜 E2 受体水平，抑制内膜细胞的有丝分裂，提高雌二醇脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶的活性。 （3）加用 P 的方式连续或周期应用。研究表明11E、P 连续用药抑制内膜增值效果好，P 用量少，副反应轻，明显优于周期用药；周期加用 P 需至少 10 天方能抑制内膜增殖。 （4）HRT 中使用 P 应注意的问题P 导致异常的行为性改变，如神经过敏、易怒、自我感觉不良；拮抗血浆 E 对脂类的有利影响，对抗 E 受体介导的的
8、直接或间接对动脉壁的作用。 344 给药途径口服、皮下埋植、阴道置药、经皮肤给药、其他如肌注、喷鼻等。 345 常用方案（1 ）单纯口服短效 E 制剂，计量较大。因副作用较大，现已淘汰；（2）序贯疗法：E 和 P 交替使用，使子宫内膜得到保护，但几乎每月都有阴道出血，给患者带来不便，绝经妇女不易接受；（3）持续疗法：同时或隔日交替应用 E 和 P，96%的患者子宫内膜萎缩，阴道出血率小于 40%。不保留子宫者可不必加P。 5346 用药原则（1 ）应用能缓解症状的最底剂量，并要求个体化治疗；（2）自然绝经妇女，在周期后半期，尽可能加用 P10-12d；（3）周期治疗，即治疗 3 周，停药 1
9、周；（4）伴有轻度症状的危险病例，最好用 E3 或经皮吸收的 E；（5）定期观察用药后效应，每半年重新确定治疗方案及剂量。34 7 副作用（1）短期的 HRT 的副作用：通常无明显副作用，部分妇女可能有血压改变，体重增长、胃肠道反应、皮疹、偏头痛、头晕、全身肿胀、乳房胀痛，阴道分泌物增多及出血等。 （2）长期 HRT 的副作用主要有：子宫内膜癌、乳腺癌、血栓性疾病、糖尿病、其他如 E 可降低胆汁中鹅脱氧胆酸而增加胆石症形成的机会等。 348HRT 的监测和随诊（1 ）监测有效性详细询问药物耐受性、有效性、阴道出血等状况。应探求缓解症状的最底有效剂量，过量会引起水肿、乳房胀痛和阴道出血多等，应调
10、整剂量。 （2）随诊每年应至少随诊 1 次，包括盆腔检查、测血压、乳房检查、血脂和骨密度（BMD）测定等，如发现禁忌证应停药。宫颈刮片不受HRT 的影响，但要复查。 349 民族特殊性：种族遗传、饮食等生活方式可能影响绝经后退化性疾病的发生。临床研究的资料显示我国妇女在 HRT 中可能需要较小的剂量12 。在临床用药实践中我们要注意中华民族妇女的特殊性。 4 展望 HRT 是已被世界所公认的防治绝经后骨质疏松的病因性疗法和首6选疗法，已被广大患者所接受。但笔者认为不能忽视在临床使用HRT 后所表现出来的副作用，相信随着新 HRT 制剂的不断研发及对天然雌激素的进一步研究，可以将副作用减到最低。
11、 为科学应用 HRT，笔者认为应从以下几个方面着手：1）HRT 应在绝经早期、短期（35 年以内）应用，且应在医生指导下定期检测体内性激素水平，采用个体化剂量方案；2）医生需要耐心向患者解释，做好宣传工作；3）须努力提高 HRT 规范化使用水平，做好HRT 的监测和管理工作，提高 HRT 的安全性；4 ）继续开展 HRT的基础及应用研究，提供客观数据，以更好地指导临床实践。 参考文献 1刘忠厚等.骨质疏松症 M.北京：化学工业出版社，1992,41-70.131-163. 2KateNBetal.AmJEpdmicolJ.1997,145(6):536-545. 3庄洪，邵敏.绝经后骨质疏松症
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