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1、,第十章 激素类药物,学习要求,授课内容,学习小结,重点难点,激素（hormone）是由高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。 本章介绍的激素类药物包括甾体激素和胰岛素，包括天然激素和人工合成激素。,学习要求,掌握甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途；熟悉甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的
2、松的结构、理化性质及临床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及降糖药物的发展；了解降血糖药物的作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构、理化性质及临床用途。,重点难点,知识重点： 甾体激素的结构特点和分类； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点； 典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。知识难点： 甾体激素的结构特点和分类； 甾体激素药物间的化学区分。,授课内容,第一节 甾体激素概述雌激素及抗
3、雌激素 雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素 肾上腺皮质激素 第二节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素口服降血糖药,第一节 甾体激素,甾体激素（steroidal hormones），是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理作用，可分为: 性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。 甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。,一、概述,掌握甾体药物的基本骨架,A,B,C,D,1,2,3,4
4、,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,16,15,14,环戊烷并多氢菲的母核，其中A环、B环、C环为六元环，D环为五元环。,甾核四个环中共有6个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。,雌甾烷13-CH3,雄甾烷10-CH313-CH3,孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5,根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。,甾体化合物命名规则：,用-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； 用-表示取代基处于环下方，用虚线连接。用“去甲基”或“降”
5、表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“”来表示。,二、 雌激素及抗雌激素,雌激素（estrogens）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。 天然雌激素有雌二醇(estradiol)雌酮(estrone)雌三醇(estriol),雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100103。三种天然雌激素在体内可相互转化：,结构特点： 以雌甾烷为母核 &
6、nbsp; A环芳构化 3，17-二醇,雌二醇,雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。 对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是：延效和口服,延效： 3和/或17位酯化和醚化 &nb
7、sp; 前药原理,口服： 17 引入乙炔基,延效、口服：炔雌醚,雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从4-3-酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。 因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：寻找结构简单、制备方便的代用品,一些非甾体雌激素结构类型：,雌激素结构活性的基本要求,Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（OH、=O、NH等）之间的距离应在1.45nm，分子宽度应为0.388nm。,0.72nm,1.45nm,己烯雌酚,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 &
8、nbsp; 2.酚羟基酸性,在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物中他莫昔芬(tamoxifen)因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。,抗雌激素,典型药物,雌二醇estradiol,化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇。,【性质】1.为白色结晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三
9、氯化铁呈草绿色。3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。,雌二醇,己烯雌酚diethlstilbestrol,化学名为（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。,【性质】1.为白色结晶性粉末。2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀释后，颜色即消失。3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。 【用途】 本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。,己烯雌酚,枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen
10、Citrate,化学名为（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸盐。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末 。2.本品与醋酐-吡啶（15）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。【用途】 本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。,枸橼酸他莫昔芬,三、雄激素和蛋白同化激素,雄激素(androgens)主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。,1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(androsterone)。 &n
11、bsp; 1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮的610倍。,睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，蛋白通化作用弱，不良反应较大。 针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。,为了延长作用时间，将其17-羟基酯化,在17-位引入甲基，增加空间位阻，使17-羟基较难被代谢，稳定性增加，可以口服使用。,甲睾酮,将雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用变化不大，但雄性激素活性大大降低。,苯丙酸诺龙,对A环进行
12、改造，2-位引入取代基或者4-位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素。,典型药物,甲睾酮 Methyltestosterone,化学名为17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。 【用途】 能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。,甲睾酮,苯丙酸诺龙 Nandrol
13、one Phenylpropionate,化学名为17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182，熔融同时分解。【用途】 本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。,苯丙酸诺龙,四、孕激素及抗孕激素,孕激素（progestins）可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。 抗孕激素（antiprogestins）指与孕激素竞争受体并拮抗
14、其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。,（一）孕激素,1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现了其维持妊娠的作用。 在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。,将炔孕酮C19甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。,黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。,17-羟基
15、黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将17-羟基酯化，得到的化合物口服有活性。 甲基占据6-位得到6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于19-角甲基位阻的关系，使6位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。,典型药物,黄体酮 Progesterone,化学名为孕甾-4-烯-3，20-二酮,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。3.本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。【用途】 本品具有保胎作用，常
16、用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。,黄体酮,炔诺酮 Norethindrone,化学名为17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。 【用途】 本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。,炔诺酮,（二）抗孕激素,1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。
17、; 另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。,米非司酮 Mifepristone,化学名为11-（4-二甲氨基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。,五、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素（adrenocorticoids）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。 早在19世纪中叶，人们已发现Addisons病与肾上腺皮质功能有关。1972年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化
18、可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。,皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素；可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质激素。,天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一定的影响水盐代谢的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。,C-21位的修饰 成酯,氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。C-11位羟基因为C-13位及C-18位角甲基空间位阻，C-17羟基因为侧链的空间位阻，均不能形成酯。,将氢化可的松的C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。,C-1位的修饰 脱氢,将可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。,
