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1、NSCLC脑转移治疗进展 减与加 浙江省肿瘤医院内科 范云 2016 10 29 北京 1 2019 11 1 NSCLC脑转移的发生率 中枢神经系统 CNS 是NSCLC的常见转移部位 在NSCLC初诊患者中 脑转移发生率在10 左右 患者疾病进程中约 25 40 会发生脑转移 EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移 有报道显示EGFR突变型与野 生型患者脑转移发生率分别 39 2 vs 28 2 p 0 038 HR 1 4 EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者 9 4 vs 1 7 P 0 001 TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高 主要原因 生存期延长 诊断更早 治疗效
2、果更好 次要原因 药物的血脑屏障透过率 Takano T et al J Clin Oncol 2008 26 5589 5595 J Thorac Oncol 2014 9 2 195 9 Lung cancer 2016 Jun 96 101 J Thorac Oncol 2016 Jul 22 pii S1556 0864 16 30626 8 2 2019 11 1 NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变 1 脑转移的分类问题 有无症状 是否有基因突变 EGFR突变还是ALK TKI治疗前还是耐药后 2 局部治疗方式的选择 是否需要局部治疗 SRS vs SRS WBRT 3 药物治疗的
3、发展 TKI的疗效与选择 不同靶点的治疗差异 4 脑转移的综合治疗 局部治疗时机的选择 新药的研发 脑转移的预防 新的预后模型 3 2019 11 1 NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾 90 WBRT 临床分层 90 2009 SRS W WBRT 手术 W S 寡 SRS WBRT 多 1 Gaspar L et al Int J Radiation Oncology Biol Phys 37 745 751 1997 2 Leibel SA Textbook of Radiation Oncology p293 323 1998 3 Li J et al J Clin Oncol 200
4、7 25 1260 1266 4 Andrews DW et al Lancet 2004 363 9422 1665 1672 4 2019 11 1 QUARTZ研究 III期随机对照研究 全脑放疗 WBRT vs DXM 支持治疗 2007 2014年 538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组 OS生活质量QALY Lancet 2016 388 2004 14 5 2019 11 1 QUARTZ研究的亚组分析 年龄 Lancet 2016 388 2004 14 年龄较轻 PS 70 颅外控制 预后评分良好 6 2019 11 1 SRS比较SRS WBRT治疗NSC
5、LC脑转移的 随机对照研究 SRS WBRT 对比 SRS 随机研究结果 提高颅内病灶的局部控制率 未改善总生存 7 2019 11 1 N0574研究 比较SRS 与 SRS WBRT JAMA July 26 2016 Volume 316 Number 4 SRS SRS WBRT P值 3个月时的认知障碍 95 CI 63 5 50 5 75 3 91 7 80 0 97 7 0 0007 认知测验SRS SRS WBRT P值 HVLT 总记忆8 230 40 0043 HVLT 延迟记忆19 751 10 0009 HVLT 识别22 640 40 0585 TMT A部分16 7
6、30 40 1063 TMT B部分19 037 20 0677 COWA1 918 60 0098 凹槽拼板测验29 347 70 0656 神经心理测验量表 HVLT霍普金斯语词学习测验 TMT连线测验 COWA词汇联想测验 语言流畅能力 对于1 3个脑转移患者 肺癌占比72 vs 65 判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS WBRT组 SRS WBRT的认知功能恶化更多 并持续到6个月 77 8 vs 97 9 P 0 032 8 2019 11 1 N0574研究 比较SRS 与 SRS WBRT 3 6和12个 月的颅内病灶复发率 P 001 SRS WBRT 6 3
7、 11 6 15 0 SRS单独治疗 24 7 35 3 49 5 中位生存时间 SRS WBRT vs SRS 7 4 vs 10 4个月 P 0 92 JAMA July 26 2016 Volume 316 Number 4 9 2019 11 1 NCCTG N0574研究 结论 JAMA July 26 2016 Volume 316 Number 4 对于1 3个脑部转移灶患者 SRS WBRT不改善生存 SRS WBRT导致患者3个月时的认知功能下降 影 响生活质量 对这些患者 单纯SRS是可行的治疗方法 SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略 10 2019 11 1 SRS
8、vs SRS WBRT 辅助WBRT的 利 提高颅脑病灶局控率 由70 到90 减少新发脑转移灶发生率 从 50 到30 辅助WBRT的 弊 没有延长总生存 影响认知功能 脑转移患者众多 全美每年约有40万初诊脑转移患者 SRS可有效治疗脑转移 但新的转移灶发生率高并且相当 比例的经治转移灶会出现明显进展 11 2019 11 1 NSCLC脑转移局部治疗策略的选择 谁 影响了患者认知功能 WBRT 还是 肿瘤复发 不同的病情及个体有不同的选择 清晰理解WBRT的作用和风险 尤其是认知功能 成为决定治疗决策 时的重要因素 SRS vs SRS WBRT SRS vs WBRT 手术后患者 SR
9、S vs 观察 SRS vs WBRT 利 弊 12 2019 11 1 NSCLC脑转移手术后放疗研究 NSCLC脑转移手术后 比较 SRS 与 观察组 N 131 SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84 vs 57 P 0 011 SRS组与观察组的OS均为17个月 P 0 37 手术后SRS提高局控率 未改善OS NSCLC脑转移手术后 比较 WBRT与 SRS N 194 无认知功能下降的生存 WBRT组与SRS组分别为2 8 vs 3 2个月 P 0 0001 HR 2 0 6个月认知功能下降 WBRT组与SRS组分别为85 7 vs 53 8 P 0 0006 6个月颅脑病灶局
10、控率 WBRT组与SRS组分别为90 vs 74 P 0 0001 2016 ESMO 13 2019 11 1 血脑屏障与脑转移化疗 l 脑转移瘤化疗的整体疗效差 单药化疗客观缓解率不到10 中位OS 4 5 7 7月 联合化疗客观缓解率约30 中位OS 4 8月 l 脑转移瘤化疗效果不佳的原因 绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有 效的药物浓度 肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 福莫司汀 替莫唑胺脂溶性好 可以一定程度 透过血脑屏障 对肺癌 乳腺癌脑转移不敏感 周细胞 内皮细胞 星形胶 质细胞 基底膜 主动外 排运输 亲脂性扩散 Nat Rev Cancer 2011 11 5
11、352 63 脑转移瘤化疗的有效性取决于肿 瘤本身对化疗的敏感程度 14 2019 11 1 EGFR TKI在脑脊液中的浓度 1 Yosuke Togashi et al Cancer Chemother Pharmacol 2011 68 1089 1092 2 Aleberto B et al Clin Cancer Res 2007 13 1511 1515 3 Masuda T et al Cancer Chemo Pharm 2011 67 1465 1469 4 Togashi Y et al J Thorac Oncol 2010 5 950 955 5 Tohoku J Ex
12、p Med 2008 214 359 363 3 J Clin Oncol 2006 Sep 20 24 27 4517 20 6 Wang M et al J Clin Oncol 29 2011 abstract 7608 7 Fan Yun Cancer Chemother Pharmacol 2015 76 517 523 8 Lung cancer 2016 Jun 96 93 1 日本京都大学医学院 2 美国田纳西州儿童医院 3 日本仙台东北大学 4 美国波士顿医院 5 哈佛医学院 6 北京协和医院 7 浙江省肿瘤医院 8 华西医院 1 4 TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转
13、移研究 项目期别药物N治疗方法ORR sPFS 月 OS 月 CTONG 0803 II厄洛替尼8 48单药100 50 15 218 9 日本II吉非替尼41单药87 8 14 521 9 中国II埃克替尼10 20 WBRT90 0 12 022 0 中国I埃克替尼15 WBRT80 0 18 9NR Lux Lung324 4 993 9 T luchi et al Lung Cancer 82 2013 282 287 Fan Yun Cancer Chemother Pharmacol 2015 76 517 523 J Thorac Oncol 2016 Mar 11 3 380
14、90 16 2019 11 1 在有驱动基因的脑转移患者 如果患者无神 经系统相关症状 有理由在放疗前考虑相应 的靶向药物治疗 17 2019 11 1 EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式 EGFR 突 变的脑转 移 局部治疗 TKI TKI 局部治 疗 TKI 局部治 疗 18 2019 11 1 EGFR TKI 与放疗的联合模式研究 研究类别N治疗方式sPFS 月 POS 月 P 中国回顾性116TKI7 90 5426 40 049 51TKI WBRT7 521 6 MSKC回顾性15SRS640 004 32WBRT 厄洛替尼 240 04350 62 63厄洛替尼1626 耶鲁
15、大学 医学院 回顾性16SRS37 90 0158 40 01 17WBRT 厄洛替尼 29 90 09 17厄洛替尼10 619 4 Jiang T et al J Thorac Oncol 2016 26 Int J Radiation Oncol Biol Phys 2014 89 2 pp 322e329 Int J Radiation Oncol Biol Phys 2016 Jun 1 95 2 673 9 19 2019 11 1 目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题 回顾性 小样本研究居多 治疗方式的定义比较模糊 研究结果不一致 SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定
16、 对不同脑转移的人群缺乏分层研究 最佳的放疗时机仍有待确定 尚不清楚不同的EGFR TKIs在脑转移患者是否有疗效的差异 亟需大型随机III期随机对照研究 20 2019 11 1 BRAIN研究 比较 WBRT vs 埃克替尼 初治或二线伴有脑转移 的NSCLC患者 基线病理标本EGFR敏 感突变阳性 脑肿瘤实质转移 病灶 3个且至少一个 最大径 1cm 年龄 18 75岁 预期生存 12周 ECOG 0 1分 埃克替尼 WBRT埃克替尼 根据不同进展 情况分类治疗 结果将在201年WCLC全体大会揭晓 21 2019 11 1 新药进展 血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂 OsimertinibAZD3759 结构嘧啶喹唑啉 是否抑制T790M YesNo 剂量80mg 已批准 20 240mg 测试中 50 500mg 血脑屏障透过率 临床前模型Kpuu brain 0 391Kpuu brain 1 33 血脑屏障透过率 病例报道Kpuu CSF 0 52Kpuu CSF 1 04 Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meet
