《中医药调节肝纤维化相关因子的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中医药调节肝纤维化相关因子的研究进展（13页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1中医药调节肝纤维化相关因子的研究进展【摘要 】 肝纤维化发生、发展过程中和体内多种细胞因子合成与功能失调有关。肝星状细胞的激活、表型改变并分泌大量的细胞外基质是肝纤维化发生的中心环节。而细胞因子在肝星状细胞的活化、表型改变中扮演重要角色。目前中医药对肝纤维化相关因子的研究取得一定进展。 【关键词】 肝纤维化；肝星状细胞；细胞因子；中医药；综述Abstract：Liver fibrosis in the development process is related to synthesis of a variety of cytokines and dysfunction in vivo.Th
2、e activation of hepatic stellate cell phenotype change and secretion of extracellular matrix of liver fibrosis is the central link.And cytokines play an important role in hepatic stellate cells activation and phenotype changes.Chinese medicine for liver fibrosisrelated factors research achieved defi
3、nite progress.Key words：liver fibrosis；hepatic stellate cell；cytokines；Chinese medicine； review2肝纤维化（Hepatic fibrosis，HF）是指肝脏内细胞外基质的合成大于降解，导致纤维结締组织异常过度沉积。HF 是多种慢性肝病病情发展的共同病理基础，是发展至肝硬化的必经阶段。肝纤维化发生、发展过程中和体内多种细胞因子合成与功能失调有关。近年来, 有些学者通过对 HF 发生机制的研究发现, 肝星细胞（HSC ）的激活、表型改变并分泌大量的细胞外基质是 HF 发生的中心环节1 。而细胞因子在肝星状
4、细胞的活化、表型改变并分泌大量的细胞外基质中扮演重要角色2 。各种细胞因子根据其细胞因子在肝纤维化过程中所起的作用,可大致分为两大类：促进因子和抑制因子。前者包括如转化生长因子（TGF ） 、血小板衍生生长因子（PDGF） 、白介素1、6 、13 （IL1 、6、13） 、瘦素（leptin ） 、结缔组织生长因子（CTGF） 、血管紧张素（ANG） 、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs） 、肿瘤坏死因子 （TNF ）等；后者则主要为干扰素（IFN ）家族,包括 IFN 和 IFN 以及白介素 10（IL10 ） 、肝细胞生长因子（HGF） 、 基质金属蛋白酶家族（MMPS）等。近年来中医药在抗
5、肝纤维化研究中取得了较大进展，对各种相关因子的作用也有较深入的阐述，现将研究现状，综述如下。1 对促进因子的作用31.1 结缔组织生长因子（ CTGF）CTGF 是一种新发现的细胞因子，在不同组织器官中，因其作用部位不同,表现出不同的生物学功能。在肝纤维化中 CTGF 是TGF 的下游效应递质, 介导了 TGF 对间质细胞的作用，如促进其增殖及胶原合成3 。中医药可通过降低 CTGF 达到治疗肝纤维化的作用。贺松其等4用免疫组化方法观察鳖甲煎丸对肝纤维化大鼠肝组织 CTGF 的表达，示其能有效治疗复合因素诱导的大鼠肝纤维化，其作用机理可能是通过抑制肝纤维化组织 CTGF 的表达，进而阻断 TG
6、F 促胶原合成作用、抑制细胞外基质的合成，最终延缓肝纤维化的进程。1.2 瘦素（leptin）瘦素是主要由白色脂肪组织产的由肥胖基因所编码的一种的分泌型蛋白质5 ，能促进 HSC 的增殖,抑制 HSC 的凋亡，介导肝星形细胞产生细胞外基质,导致肝纤维化的产生6 。董培红等7用不同浓度的川芎嗪培养大鼠的 HSC 细胞，用 ELISA 法检测其上清液瘦素型和胶原水平发现川芎嗪抑制 HSC 增殖，并抑制型胶原表达和瘦素的表达，提示川芎嗪也有可能通过减少 HSC 瘦素的表达使胶原合成减少，达到抗肝纤维化的作用。41.3 转化生长因子 （ TGF） TGF 是具有促进细胞生长和转化特性的一类物质，在其超
7、家族中，TGF1 在肝纤维化形成和发展中起着重要作用8 。主要是活化肝星状细胞（ HSC）：通过促进 HSC 细胞增殖、表型的转换、与功能的改变,生成与分泌大量 ECM,并沉积于肝脏, 促使肝纤维化的形成与发展，并可抑制肝细胞再生,诱导肝细胞凋亡。有学者研究显示中药冬虫夏草的提取物虫草多糖脂质体,鳖甲、莪术等合剂抗纤软肝冲剂及中药复方护肝片既能分别下调 TGF1的基因转录9和抑制 TGF1 蛋白的表达10 ，又能在其基因转录、蛋白表达双水平同时起作用11 。1.4 血小板衍生的生长因子（ PDGF） PDGF 主要由肝内枯否细胞和产生,也是一种重要的促分裂剂,能刺激多种与肝纤维化有关的细胞分裂
8、和增殖,如经 PDGF 作用的HSC 细胞贮存的脂滴消失, 转换为能产生 ECM 的肌成纤维细胞,合成大量 ECM,活化的 HSC 分泌活性 PDGF,又进一步刺激 HSC,形成了PDGF 自分泌循环以维持 HSC 于活化状态。另外还可诱导 HSC 合成 IGF（胰岛素样生长因子）,TGF 等细胞因子外,并通过增加 IGF 而刺激 HSC 增殖的作用。近来研究用中药、中药复方、中药联合西药5都有减少 PDGF 而减轻肝纤维化的作用。姚希贤等13 用血清药理学的方法研究益肝康，发现其复方及拆方不仅有抑制 PDGF 基因和蛋白表达同时抑制其受体的基因和蛋白表达，且全方作用优于拆方。单用抗纤二号、吡
9、喹酮对小鼠日本血吸虫病肝纤维化 PDGF 表达的影响有限，但将此两种药物合用后 PDGFBB 下降显著，提示中西药合用有助于提高疗效14 。1.5 肿瘤坏死因子 （TNF ）通常认为 TNF 是介导肝损伤的主要和终末介质，且与其他细胞因子相互影响并形成调节网络，加强 HSC 的趋化性,促进HSC 的增殖和转化，对肝纤维化的启动及调控起重要作用。甘乐文等15发现：氧化苦参碱具有下调血清 TNF 水平的作用,且呈剂量依赖性，提示氧化苦参碱抑制胶原合成度和抗肝纤维化作用的机制可能与下调血清 TNF 水平有关。2 对抑制因子的作用2.1 干扰素（INF ）干扰素包括 INF 和 IFN，是肝脏免疫反应
10、的重要因子之一，在临床实践中已证实具有良好的抗肝纤维化作用。目前研究6显示 INF 的作用较复杂，通过以下多种途径发挥抗肝纤维化作用：通过抑制 HSC 的活化和增殖 ,降低 ECM 的沉积；通过抑制肝内病毒复制及减轻炎症反应降低肝纤维化发生和进展；抑制肝脏胶原的合成及促进其降解；通过抑制胶原蛋白基因的表达及上调基质金属蛋白酶及其抑制剂的活性等降低胶原的沉积；抑制 TGF2B 的表达；抗脂质过氧化作用。中医药在治疗肝纤维化过程中能增加INF 的表达，因而推测其可能通过诱导内源性 INF 的产生来实现的。刘春宇16 、韩晓静17分别用沙苑子黄酮、大黄蛰虫丸观察中药对四氯化碳（CCL4）诱导的大鼠肝
11、纤维化的影响。用 ELISA 法检测血清 IFN、TGF1 蛋白含量，发现其不仅有改善肝功能、减轻肝脏纤维化病理改变，而且有上调 IFN、下调 TGF1 的作用，提示上调 IFN 的表达是其抗肝纤维化的可能机制之一。用黄芪治疗人肝纤维化后检测相关细胞因子，也验证了动物实验的结果，提示中药诱导内源性 IFN 产生在动物和人肝纤维化治疗中有良好的一致性 18 。2.2 肝细胞生长因子（ HGF） 肝细胞生长因子由非实质细胞如 HSC、窦状内皮细胞产生的多效性的细胞因子,在刺激肝细胞增殖和抑制肝纤维化中起重要作用：HGF 可以减少前胶原 mRNA 的表达水平、抑制 TGF1mRNA 的表达、保护肝细
12、胞、促进肝细胞增殖与成熟。晏维19用肝炎平7作用血吸虫性感染后肝纤维化家兔，用苏木精 伊红染色观察肝脏病理形态改变，免疫组化法检测各组 HGF、TGF1 在肝内的表达；RTPCR 和 Westernblot 法分别检测各组 HGF、TGF1mRNA和蛋白表达水平发现肝炎平能促进 HGF 的表达而抑制 TGF1，因而认为增加 HGF 表达是其可能的机制之一。2.3 血管紧张素 （ANG）近来研究发现血管紧张素在肝纤维化的发生发展中也扮演着重要角色，血管紧张素主要通过直接刺激肝星状细胞使其活化、增殖，促进 ECM 的沉积；增加肝纤维化促进因子 TGF、PDGF、核因子（NFB ）及整合素等的合成和
13、分泌及减少抑制因子 HGF的合成和分泌、下降金属蛋白质酶组织抑制因子 MMP1 活性，增高 MMP2,-9 活性导致胶原代谢失常等。杨玲20 用莪术提取物治疗大鼠肝纤维化过程中发现其有降低大鼠血管紧张素及其型受体表达，提示其抗纤维化作用机理可能与干扰血管紧张素分泌及阻断 AT1 受体的表达有关。2.4 基质金属蛋白酶家族（MMPS）和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs ）肝纤维化的主要病理变化是 ECM 的合成和降解失衡导致其在肝脏中的过多沉积、重构。基质金属蛋白酶-基质金属蛋白酶抑制8剂是肝脏 ECM 代谢的主要调节因素，前者促进降解，后者是对前者降解作用的抑制。当 MMPsTIMPs 功能失
14、调会导致 ECM 沉积增多和纤维化的发生。邱德凯21从基因水平研究冬虫夏草抗肝纤维化机理,表明该中药通过促进肝组织胶原酶 mRNA 表达而促使、胶原降解的。苦参素对 CCl4 诱导的肝纤维化有预防及治疗作用, 其部分机制为通过减少 MMP2mRNA、MMP2 活性蛋白的表达、抑制其活性，促进细胞外基质（ECM）的降解,并使肝窦基底膜的完整性得以保持,从而减轻或逆转肝纤维化22 。3 其它白细胞介素（IL ）家族中既有促进又有抑制肝纤维化形成的因子，IL4、IL10 抑制 HSC 的激活，IL1 ，IL 6 可促进肝 HSC 细胞增殖，刺激 HSC 合成胶原蛋白。成扬等23 应用氧化苦参碱作用小
15、鼠免疫性肝纤维化模型，发现其可抑制肝组织胶原纤维增生，下调 IL4、 IL10 的表达水平。中药复方肝纤灵不同剂量能使机体内的 IL1、IL6 和 TNF 的变化趋于正常，其中尤以中剂量组作用显著，其抗肝纤维化作用与 IL1、IL6 和 TNF 等细胞因子直接相关24 。另外，中药还能调解与肝纤维化相关的因子如细胞内皮素（ET1 ） 、核因子 KB（NFKB ） 、细胞间粘附分子（ICAM1 ） 、血9管内皮生长因子（VEGF）等。限于篇幅，在此暂不叙述。4 展望综上所述，中医药在肝纤维化相关因子的研究中取得了较多的成果，但同时也存在一些问题需要解决。主要有 1.范围局限：与肝纤维化相关的因子众多，目前中医药对其研究的范围大多限于几种主要的因子。2.机制欠清：现有的研究对于中药复方的有效活性成分及其相互作用机制难以阐明。3.研究对象单一：肝纤维化过程中细胞因子的作用是综合的，研究单个因子或研究因子的某个作用仍是目前研究的主流。4.研发脱节：不少研究只是限于动物阶段，缺少进一步的临床试验。5.模型单一：动物实验模型比较单一，与临床常见的病毒性肝炎所致肝纤维化有一定差距。因此，我们应在传统医学理论的指导下，借助现代医学的研究成果和方法，针对研究中出现的问题，对中医药抗肝纤维化进行系统、详细的分析；同时在动物造模上拓宽思路，综合考虑，通过对病毒性肝炎,酒精性肝炎及脂肪肝等所致肝纤维化
