《以药代动力学为终点评价指标的简化新药申请的生物等效性研究指导原则》由会员分享，可在线阅读，更多相关《以药代动力学为终点评价指标的简化新药申请的生物等效性研究指导原则（24页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 行业指行业指导原则导原则 以药代动力学为终点评价指标以药代动力学为终点评价指标 的简化新药申请的生物等效性研究指导原则的简化新药申请的生物等效性研究指导原则 指指导原则导原则草案草案 本本指导原则指导原则仅供征求意见仅供征求意见 关于本草案的建议和意见请在 联邦公报 刊登关于指导原则草案有效性的 通知后90天内提交 以电子形式提交至下述网站http www regulations gov 以书 面形式提交至下述地址 DivisionofDocketsManagement HFA 305 FoodandDrugAdministration 5630FishersLane rm 1061 Roc
2、kville MD20852 所有建议均应标明 联邦公报 刊登的有效性通知中列出的文件编号 有关于本文草案的问题 请联系DianaSolana 联系电话 240 402 3908 美国美国卫生和卫生和公众公众服务部服务部 食品药品监督管理局食品药品监督管理局 药品评价与研究中心 药品评价与研究中心 CDER 2013 年年 12 月月 生物药剂学生物药剂学 行业指导原则行业指导原则 以药代动力学为终点评价指标以药代动力学为终点评价指标 的简化新药申请的生物等效性研究指导原则的简化新药申请的生物等效性研究指导原则 从以下部门可得到额外的副本 药品信息资源处沟通办公室 WO51 Room2201
3、药品评价与研究中心 食品药品监督管理局 10903NewHampshireAve SilverSpring MD20993 0002 Tel 301 796 3400 Fax 301 847 8715 druginfo fda hhs gov http www fda gov Drugs GuidanceComplianceRegulatoryInformation Guidances default htm 美国美国卫生和卫生和公众公众服务部服务部 食品药品监督管理局食品药品监督管理局 药品评价与研究中心 药品评价与研究中心 CDER 2013 年年 12 月月 生物药剂学生物药剂学 目录目
4、录 引言引言 1 背景背景 2 建立生物等效性建立生物等效性 2 A 药代动力学研究 3 1 总体考虑 3 2 预试验 3 3 生物等效性正式试验 3 4 研究设计 3 6 单剂量给药研究 5 7 稳态研究 5 8 生物分析方法 5 9 用于评价药物暴露速度和程度的药动学参数 5 10 餐后生物等效性研究 6 11 撒布性药物生物等效性研究 7 12 特殊饮料送服药物的生物等效性研究 7 B其他生物等效性研究 7 1 体外试验预测人体内生物利用度 体外体内相关性研究 7 2 药效动力学 7 3 比较性临床研究 8 4 体外研究 8 IV各种剂型的生物等效性研究各种剂型的生物等效性研究 8 A
5、口服溶液 8 B 常释制剂 胶囊和片剂 8 1 批准上市以前 8 2 批准上市之后 10 C 混悬液 10 D 非常释制剂 10 1 延迟释放制剂 10 2 缓释制剂 10 3 生物等效性研究 11 4 其他规格制剂的生物等效性 11 5 批准上市后的变更申请 11 E 咀嚼片 12 V 特殊问题考虑要点特殊问题考虑要点 12 A 检测物质 12 1 原药 代谢物 12 2 对映体 外消旋体 12 3 复方制剂 13 B 半衰期药物 13 C Cmax 出现在首个样本中的情况 13 D 含酒精饮料对非常释制剂的影响 14 E 内源性化合物 14 F 口服给药发挥局部作用的药物 15 G 体外溶
6、出试验 15 1 常释制剂 15 2 非常释制剂 16 附件 以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究一般试验设计和数据处附件 以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究一般试验设计和数据处 理原则理原则 17 词汇表词汇表 20 包含不具约束力的建议包含不具约束力的建议 草案草案 非执行非执行版本版本 1 行业指行业指导原则导原则1 本草案一经定稿即代表食品药品管理局 FDA 关于这一主题的最新见解 本指导原则 不为任何人建立或赋予任何权利 也不对 FDA 或公众具有约束力 如果其他方法能够满足 适用法律 法规的要求 您可以使用其他方法 如果您希望就一种替代方法进行讨论 请与 负责执行本指
7、导原则的 FDA 工作人员联系 如果您不能确定相应的 FDA 工作人员 请拨打 本指导原则标题页所列的相应电话号码 以药代动力学为终点评价指标以药代动力学为终点评价指标 的简化新药申请的生物等效性研究指导原则的简化新药申请的生物等效性研究指导原则 引言引言 本指导原则旨在为计划在简化新药申请 ANDA 及 ANDA 补充申请中提 供生物等效性信息的申请人提供相关建议 本指导原则描述了如何满足联邦食品 药品和化妆品法案 FD 21 CFR 314 94 a 7 6参见FD 21 CFR 320 1 e 以 及 320 23 b 7参见21 CFR 320 24 a 8 参见21 CFR 320
8、24 b 包含不具约束力的建议包含不具约束力的建议 草案草案 非执行非执行版本版本 3 A 药代动力学研究药代动力学研究 1 总体考虑 按照前述的BE的法定定义 以活性成分或组分的吸收速度和程度来表示 通过测定可获得的生物基质 如血液 血浆 血清 中的活性物质或组分 以测 得的药代动力学参数为终点指标 藉此反应原料药由制剂中释放并被吸收进入循 环系统 9 2 预试验 通常分别采用的药代动力学终点指标Cmax 血浆峰浓度 和AUC 血 浆浓度 时间曲线下面积 来分别反应吸收的速度和程度 如果血液 血浆 血清等生物基质中的活性物质或其代谢物难以测定 也可 采用尿液来做生物等效性评价 正式试验开始之
9、前 可在少数志愿者中进行预试验 预试验可用于验证分析 方法 评价变异情况 优化采样时间 并获得其他相关信息 3 生物等效性正式试验 基于药代动力学测定的标准的 BE 试验的一般性要求见附件 4 研究设计 FDA 建议根据药物特点 选用两序列 两周期 两制剂 单剂量 交叉试 验设计 单剂量平行试验设计 或者重复序列设计进行 BE 研究 对于一般药物 释放后作用于全身的 建议申请人采用两序列 两周期 两制剂 单剂量 交叉 试验设计设计 纳入健康志愿者参与研究 在这种设计中 每位受试者依照随机 顺序服用受试制剂和参比制剂 对于半衰期较长 如大于 24 小时 的药物 交 叉试验设计可能不适用 则研究者
10、可使用单剂量 平行设计 即每个制剂分别在 具有相似人口学特征的两组受试者中平行进行试验 交叉试验也应按照附件中的 试验设计的要求来设计 重复序列设计或可作为上述平行或非重复交叉研究的备选方案 可设计为部 分重复 三交叉 或者完全重复 四交叉 其中 在两个独立的给药期内 一 次或者两次给药应该给予同一个受试者 重复序列设计优势在于纳入较少的受试 者进行试验 虽然相比两制剂 交叉设计而言 每个受试者需要接受更多的给药 重复序列设计在药物变异性较高的情况下很有用 9参见FD C 法规 505 j 8 B 包含不具约束力的建议包含不具约束力的建议 草案草案 非执行非执行版本版本 4 推荐采用药代参数的
11、均值进行生物等效性统计分析 少数情况下 对于药物 变异性较高的情况 申请人可使用校正后的药代参数的均值的方法 10这种分析 方法通常用于重复序列设计中 推荐使用重复序列设计和药代参数均值方法可参 见行业指导原则 生物等效性统计分析方法 11 10对于高变异药物 个体间差异 30 申请人可采用重复序列设计的方式进行 BE 研究 另外 单剂量给 药 随机 三周期参考校正 药代参数的均值的方法也可以作为替代 经参考校正的药代参数的均值通过 研究中的参比药物受试者间变异性的矫正 来调整高变异药物的 BE 的限度 使其几何均值位于 0 8 1 25 范围内 参比药物受试者间的变异性应使用修订的三交叉设计
12、进行研究 其中参比药物应给药两次 受试药物给药一次 对于参比校正方法的一般性信息 研究者应参见已出版的 Kanfer I Shargel L eds 仿制药开发 生物等效性的国际法规要求 New York NY Informa Healthcare 2010 271 272 中的章节 Davit B Conner D 参比校正均值的生物等效性方法 11参见脚注 3 如果申请人采用非常规的试验设计和分析方法 如序贯试验或校正后的药代 参数均值 建议在试验开始前先提交完整的试验方案以供评阅 5 受试人群 除非特定的指导原则有相关要求 受试者的选择一般应符合以下要求 入组体内 BE 研究的受试者年龄
13、在 18 岁以上 含 18 岁 体内 BE 研究的受试者应涵盖一般人群的特征 包括年龄 性别和种族 如果药物拟用于两种性别 那么研究入选的男性和女性应占相似的比例 如果药物主要适用于老年人群 那么入选受试者应尽可能多地选择 60 岁及 以上的老年人 入选受试者的总例数应足以使生物等效性评价具有足够的统计学效力 但 不要求所划分的亚组也满足统计学要求以得出各亚组的统计学结论 一般而言 不鼓励划分亚组进行统计分析 我们也建议筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑 某些情 况下出于安全性考虑 不应纳入健康受试者 在这种情况下 申请人在 BE 研究 中应招募试验药物拟适用的患者人群 并且在试
14、验期间应保证患者病情稳定 对 包含不具约束力的建议包含不具约束力的建议 草案草案 非执行非执行版本版本 5 某些BE试验而言 可能需要递交IND申请 比如细胞毒药物12 6 单剂量给药研究 对于常释或者非常释药物 通常推荐单剂量给药药代动力学方法评价生物等 效性 因为在评价药物自制剂中释放入全身循环的差异方面 单剂量给药比多次 给药稳态药代研究的方法更灵敏 7 稳态研究 当出于安全性考虑 入选正在接受药物治疗的患者进行临床试验时 唯一可 行的生物等效性评价方法就是考察不间断药物治疗的情况下的稳态研究 我们建 议 如果要求进行稳态研究 申请人应适当地进行给药和采样 以记录稳态的获 得 8 生物分
15、析方法 申请人应确保用于生物等效性研究的生物分析方法需准确 精密 选择性高 灵敏 可重复 行业指导原则 生物分析方法验证 草案已另行发布 用于指导 申请人进行生物分析方法验证 13 9 用于评价药物暴露速度和程度的药动学参数 a 吸收速度 PeakExposure 对于单剂量研究和稳态研究 推荐直接从实际检测数据读取药物峰浓度Cmax 来评价吸收速度 药物血浆达峰时间Tmax 对于口服常释制剂 可通过测定药物暴露的峰值和总暴露量来评价生物等效 性 特定情况下 推荐采用部分AUC来测定早期暴露值 部分面积测定的时间 设置应与临床药效学评价相关 建议采集足够的可定量样本 以便充分估计部分 面积 对
16、于某些特定药物的信息 请参见FDA官网上是否有针对特定药物的专门 指导原则 也是评价吸收速度的重要信息 b 部分暴露量 14 12参见21 CFR 312 2 c 和 320 31 13参见脚注 3 14参见脚注 3 包含不具约束力的建议包含不具约束力的建议 草案草案 非执行非执行版本版本 6 c 吸收程度 总暴露量 ExtentofAbsorption TotalExposure 对于单剂量给药研究 建议采用如下两个参数评价吸收程度 从 0 时到t时的血浆 血清 血液药物浓度 时间曲线下面积 AUC0 t 其中 t 指最后一个可测定浓度的采集时间 从0时到无限时间的血浆 血清 血液药物浓度 时间曲线下面积 AUC0 inf 其中 AUC0 inf AUC0 t Ct z Ct最后一个可测定的药物浓度 z用适当方法计算而得的末端或消除速率常 对于多剂量给药稳态研究 建议采用达稳态后给药间隔期内的血浆 血清 血液中的药物浓度 时间曲线下面积AUC0 tau 10 餐后生物等效性研究 评价吸收程度 其中tau指的给药间 隔期的时长 食物与口服制剂同服 可能影响生物等效性 因此 可进行餐后生
