《第8章细胞增殖分化异常与疾病-医学资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第8章细胞增殖分化异常与疾病-医学资料（44页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增 殖，增殖与分化在细胞生命活动过程中是紧密相连的。殖，增殖与分化在细胞生命活动过程中是紧密相连的。 细胞增殖和再生的过程，把遗传信息传给子代，保持物细胞增殖和再生的过程，把遗传信息传给子代，保持物 种的延续和数量增多。种的延续和数量增多。 指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗 传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。 指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产 生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。 细胞增殖细胞增殖、分化不良（过度）、分化不良（过度） 组织器官发育不全组织
2、器官发育不全 细胞增殖细胞增殖、分化不全、分化不全肿瘤发生肿瘤发生 【细胞增殖细胞增殖】 【细胞分化细胞分化】 裸鼠结肠癌病理模型复制 胃癌手术后肿瘤细胞转 移患者（患者处于恶液 质状态） 瘤细胞为什么会发生？ 细胞增殖： 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行 增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续 性和数量增多。 多阶段、多因素参与的有序的调节过程 细胞增殖 细胞生长 DNA复制 细胞分裂 周期性细胞周期性细胞：如表皮细胞、骨髓细胞如表皮细胞、骨髓细胞 稳态更新：稳态更新：始终处于动态平衡，不断增殖以补充。始终处于动态平衡，不断增殖以补充。 G0G0期细胞：期细胞：暂时脱离细胞周期，需适
3、当刺激方可进入，如肝肾暂时脱离细胞周期，需适当刺激方可进入，如肝肾C C 条件性更新：条件性更新：损伤或应激刺激可返回细胞周期损伤或应激刺激可返回细胞周期 终端分化细胞：终端分化细胞：永远脱离细胞周期，丧失分裂能力永远脱离细胞周期，丧失分裂能力, ,如心肌、神经如心肌、神经C C G1G1期（期（DNADNA合成前期合成前期 ） S S期（期（DNADNA合成期）合成期） G2G2期（期（DNADNA合成后期合成后期 ） M M期（有丝分裂期）期（有丝分裂期） 周期性 细胞 【细胞（增殖）周期细胞（增殖）周期】 指增殖细胞从一次分 裂结束到下一次分裂结 束所经历的时期和顺序 变化。 v 单向性
4、: G1S G2 M v 阶段性: 各期细胞形态和代谢特点有明显差异。 v 检查点：决定细胞增殖分化趋向。 v 细胞微环境：细胞外信号、条件等影响细胞周期。 【细胞（增殖）周期特点细胞（增殖）周期特点】 1. 1. 细胞周期自身控制细胞周期自身控制 细胞周期的运行是由周期素细胞周期的运行是由周期素( (cyclincyclin) )和周期素依赖性和周期素依赖性 蛋白激酶（蛋白激酶（CDKsCDKs）的结合和解聚驱动，主要通过）的结合和解聚驱动，主要通过cyclinecycline 随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过CDKCDK有序地磷有序地磷 酸化和去
5、磷酸化来调节，也可由酸化和去磷酸化来调节，也可由CDKCDK抑制因子（抑制因子（CDICDI）时相）时相 性变化来实现。性变化来实现。 细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周细胞外信号对细胞周 期的控制期的控制 【细胞周期的控制细胞周期的控制】 （二）细胞周期的调控 1.细胞自身的调控 (1)周期素（cyclin ） 是一个调节亚基，需与催化亚基CDK形成复合物，激活相应 的CDK和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。 (2)细胞周期素依赖性激酶（CDK） v一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 v需与cyclin形成复合物行使其催化亚基的功能 v含有磷酸化活
6、化调控部位 v活性受上游的CDK活化激酶的影响 vCDI可抑制其活性 v泛素降解CDK CDKCDK PSTAIRE cyclincyclin CDKCDK CyclinCyclin/CDK/CDK CombineCombine Cyclin box 结构与功能 100aa100aa组成组成cyclincyclin box box CyclinCyclin -COOH-COOH H H2 2 N-N- 催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基 CyclinCyclin/CDK/CDI/CDK/CDI Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 CyclinsCyclins 相关相关CDKsCDKs 细胞
7、周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白 低物低物 降解降解 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，p21p21，PCNA PCNA RbRb ubiquitinubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA RbRb ubiquitinubiquitin C CDK8 G1 - - PEST C CDK8 G1 - - PEST D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16
8、,PCNA D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA RbRb PEST PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA RbRb PEST PEST F - S - - - F - S - - - G - G1 - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - CyclinCyclin 周期变化图周期变化图 【抑制途径抑制途径】
9、InkInk通过结合通过结合CDK4/6 CDK4/6单体，单体， 阻断它与阻断它与cyclinscyclins的结合或降低的结合或降低 cyclincyclin/CDK/CDK复合物的稳定性。复合物的稳定性。 KIPKIP通过直接结合通过直接结合CDK- CDK-cyclincyclin 复合物的磷酸化活化部位，抑复合物的磷酸化活化部位，抑 制制CDKCDK的激酶活性。的激酶活性。 （3)3)细胞周期依赖性激酶抑制因子（细胞周期依赖性激酶抑制因子（CDI)CDI)：复合物复合物 CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。 Ink4Ink4：P16P16INK4a INK
10、4a、 、P15P15INK4b INK4b、 、P18P18INK4c INK4c和 和P19P19INK4d INK4d CDK CDK 4 4 、CDKCDK 6 6 KipKip：p21p21Cipl Cipl、 、P27P27Kip1 Kip1和 和P57P57Kip1 Kip1 CDK CDK 2 2 【CDKCDK 1 1 活化启动活化启动cell cyclecell cycle】 CDKCDK 1 1 活化活化 CyclinCyclin与与CDKCDK 1 1 结合、活化部位磷酸结合、活化部位磷酸 化化 CAKCAK对对CDKCDK 1 1 活化部位的磷酸活化部位的磷酸 化化
11、Cell cycleCell cycle CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK19。 细胞增殖异细胞增殖异 常常 Thr14、Tyr15抑制部位去 磷酸化 CDK活化激酶（CAK） （4 4）泛素（）泛素（7676个氨基酸组成的小分子蛋白）依赖的蛋白溶解系统个氨基酸组成的小分子蛋白）依赖的蛋白溶解系统 ： 泛素 蛋白质 降解的蛋白质 普遍的细胞生化过程 (4)泛素依赖的蛋白溶解系统 CDC34途径： 水解CDI，促使细胞从G1期转换到S期； 后期促进复合体(APC)途径： 通过水解有丝分裂后期的抑制因子和有丝分裂cyclin结 合并将其水解，从而促使细胞有丝分裂中期向
12、后期转变 ，并由此结束分裂期。 P53P53：与特异性与特异性DNA DNA结合位点结合，结合位点结合， 抑制抑制P21P21及及Gadd45Gadd45基因转录，阻滞基因转录，阻滞GG 1 1 /S/S的的 过渡，为过渡，为DNADNA修复提供足够时间；修复提供足够时间；与与 TATATATA结合蛋白结合，抑制结合蛋白结合，抑制c-Junc-Jun、PCNAPCNA 等基因转录，抑制细胞增殖；等基因转录，抑制细胞增殖；与复制因与复制因 子子A A相互作用，抑制相互作用，抑制DNADNA复制。复制。 (5)抑癌基因产物P53和pRb 蛋白 二者均作用于G1期，阻止G1到S期的转化。 低磷酸化低
13、磷酸化RbRb与与E2FE2F结合，抑制其介导的激结合，抑制其介导的激 活作用，阻止活作用，阻止G1G1到到S S期的转变；期的转变； 高磷酸化高磷酸化RbRb不能与不能与E2FE2F结合，不能抑制其结合，不能抑制其 功能。功能。 pRbpRb蛋白：蛋白：RbRb蛋白在蛋白在G1 G1期呈低磷酸化状期呈低磷酸化状 态，在晚态，在晚G1G1期，期，S S、G2G2、MM期则高磷酸化；期则高磷酸化； 保证细胞周期中保证细胞周期中DNADNA复制和染色体分配质量的检查机制，为负反复制和染色体分配质量的检查机制，为负反 馈调节机制馈调节机制 （6 6）细胞周期检查点）细胞周期检查点 DNA DNA 损伤检查点损伤检查点 G1/SG1/S交界处检查，交界处检查，DNADNA损伤则停在损伤则停在G1G1 期，以进行修复后复制期，以进行修复后复制 DNADNA复制检查点复制检查点 S/G2S/G2交界处检查，负责检查交界处检查，负责检查DNADNA复制复制 进度进度 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 G2/MG2/M交界处检查，检查有功能的纺锤交界处检查，检查有功能的纺锤 体形成，管理染色体的正确分配体形成，管理染色体的正确分配 对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成 检查点工作方式 探测器：检测上一期进展的
