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1、 调脂治疗研究进展 新靶点、新药物 北京协和医院心内科 严晓伟 他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化 0 25 50 75 100 39* 706976767876 4S WOS CARE HPS Prove it TNT CTT Meta Analysis 30% 31% 24% 24% 16% 24% 90% 心血管危险降低的百分比 心血管危险性下降的百分比 残存的心血管危险性 现有调脂药物治疗对心血管事件 的降低程度，不能满足临床的要求 调脂治疗新靶点 JUPITER 主要终点 首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间 Ridker P et al. N E
2、ng J Med 2008;359: 2195-2207 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method 安慰剂 瑞舒伐他汀20 mg 危险比 0.56 (95% 可信限 0.46-0.69) P70mg/dL,hsCRP2 mg/L13841.11 LDL2 mg/L29210.62 LDL70mg/dL,hsCRP2 mg/L 7260.54 LDL1 mg/L18740.95 LDL1 mg/L46620.56 LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 2360.64 LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 94
3、40.24 1.00.50.252.04.0 P 0.001 Rosuvastatin Better Rosuvastatin Worse P 0.001 Ridker, Lancet 2009, March 29 online Rosuvastatin is indicated for the treatment of dyslipidemia and does not have an indication for prevention of cardiovascular events hsCRP是较明确的他汀 药物治疗的新靶点 PDS-2 RVX 208 apoA-I Milano Tor
4、cetrapib Dalcetrapib Anacetrapib LCAT与动脉粥样硬化 （临床研究） 1967LCAT在HDL代谢过程中起重要作用 Norum KR, et al. BBA 1967:144 2008有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏 前瞻性研究资料 LCAT测定方法复杂 LCAT基因变异的频率不明 LCAT基因突变与颈动脉IMT 家族对对照者 （n=74） LCAT变变异（FED）携带带P值值 杂杂合子 （n=59） 纯纯合子 （n=9） 杂杂合子 vs对对 照 纯纯合子vs对对 照 HDL-C1.290.380.800.230.100.020.00010.0001 LD
5、L-C2.281.83.030.893.090.790.03440.4317 LCAT活性 nmol/h/ml 2514-181-5- 平均 CMIT(mm) 0.570.090.620.150.730.200.00010.3605 CV事件（ ） 0(0%)4(7%)3(33%) Houngh, et al. 2005, Circ 112:879 内皮脂酶与动脉粥样硬化 内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主 要由血管内皮细胞合成 EL通过水解HDL磷脂降低HDL-C EL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预 防动脉粥样硬化的治疗靶点 匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响 辛伐他汀和阿托伐他
6、汀与EL mRNA *p0.01 辛伐他汀 阿托伐他汀 匹伐他汀 EL浓度（ vs 对照） EL浓度（ vs 对照） 匹伐他汀 EL与动脉粥样硬化 在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度 呈负相关 在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平， 并升高HDL-C 通过抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以 降低内皮细胞EL水平 抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径 胆固醇外流与CIMT IMT与胆固醇外流 相关系数p 基本模型*-0.0060.128 基本模型*+HDL-C-0.0120.006 基本模型*+ApoA-I-0.0130.009 * 基本模型包括：年龄、性别、种
7、族、BP、BMI HDL-C与胆固醇外流 HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒 的功能 胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标 有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工 具 调脂治疗新药物、新方法 口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C 服药后时间 动物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*, * p分别0.05, 0.01 基线 28d 42d 63d 64d 77d (洗脱) (洗脱) RVX-208治疗后血脂水平的变化 ApoA-I HDL-C Apo B LDL-C (mg/dl) 时间（天） RVX-208 I期临床研究显示该药耐受性良好 这是首个升高apo A
8、-I和HDL-C的化合物 该药物将进入临床研究阶段，评价其对动 脉粥样硬化的作用 HDL颗粒去脂化 血浆容器1 （来自患者） 血浆容器2 （去酯化后） 选择性去酯化 （来自患者） 选择性血浆HDL去酯化的流程图 HDL去酯过程 l 离体收集患者血浆 l 利用患者自身HDL l 去除-HDL中的胆固醇，形 成前-HDL l 去酯后的血浆回输 去酯化后前-HDL的定量分析 HDL亚亚型去酯酯化前去酯酯化后 前-HDL5.6%79.1% -HDL92.8%20.9% IVUS斑块体积的变化 斑块体积变化（mm3） Lipid Sciences Selective Delipidation Trial
9、和 ApoA-I Milano Trial中IVUS参数的变化 参数（均值SD）LS-001 (n=14) ApoA-I Milano (n=36) 总斑块体积的变化 （mm3） -12.18 36.75-14.10 39.5 斑块体积%的变化-1.0% 4.0%-1.1% 3.2% 最重部位粥样斑块体积 变化（mm3） -6.24 17.94-7.20 12.60 Nissen, et al. JAMA 2003, 290:2292-2300 研究总结 临床前研究证实前-HDL是RCT的关键成份 HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实， 回输过程顺利，患者依从性好 PDS-2系统可以持续、
10、可靠地将-HDL转化为 前-HDL IVUS数据证实斑块体积降低的趋势 Varespladib (A-002). Anthera Pharmaceutical. San Mateo, CA, USA PLASAMA II: 磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物 II （Varespladib：高选择性sPLA2抑制剂) 主要研究终点 sPLA2质量 血脂水平 次要研究终点 脂蛋白亚类 Apo B Ox-LDL Varespladib 250mg QD Varespladib 500mg QD Placebo QD 135 患者 稳定性 CHD 12wk post MI 6wk post UA
11、 冠心病标准治疗 (n=45) (n=44) (n=46) 8周的双盲治疗阶段 安慰剂和Varespladib治疗组LDL-C的变化 Mean LDL-C (mg/dL) P=0.3761P0.0001P=0.6882 2% 15% 1% P-value vs placebo P=0.47 P-value vs placebo P=0.0006 安慰剂和Varespladib治疗组 Non-LDL-C和ApoB的变化 Mean Non-HDL-C (mg/dL) Mean Apo-B (mg/dL) Non-HDL-C P-value vs. placebo P=0.1499 P=0.0002
12、 ApoB P-value vs. placebo P=0.1170 P=0.0076 P=0.0591P0.0001P=0.6134P=0.2179P=0.0099P=0.3151 4% 19% 1% 6% 11% 6% 安慰剂和Varespladib治疗组oxLDL-C的变化 * oxLDL-C水平 (ng/mL) P=0.5060P=0.0366P=0.8588 0.1% 5% P-value vs placebo P=0.6684 P-value vs placebo P=0.2308 2% 研究总结 Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑 制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能 影响血管壁内动脉粥样硬化的发生过程 Varespladib对LDL和VLDL胆固醇的双重作 用可能具有一定的临床意义 总结 现有调脂治疗的疗效与临床需求之间仍然存在巨 大空间 对HDL及RCT过程的探索是目标调脂治疗的主要 研究方向 调脂治疗的新靶点和新方法的探索仍然在不断进 行之中，但目前与临床应用尚有一定距离
