第四章药物的杂质检

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1、第四章 药 物 的 杂 质 检 查 第一节 概述 第二节 一般杂质的检查方法 第三节 特殊杂质的检查方法 第一节 概述 一、药物的纯度要求 二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查 一 药物的纯度要求 1.药物的纯度 指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标. 1）评价：综合考虑药物的外观性状、理 化常数、杂质检查和含量测定。 杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内 容. 2）药物纯度与试剂纯度 a.药物纯度又称为药用规格 主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑. 只有合格品和不合格品 b.化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变 化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的 加以规

2、定, 不考虑杂质对生物体的生理作用及毒 副作用。 化学试剂一般分为4个等级基准试剂、优级纯或 特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯 和化学纯 例如：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故. 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 2. 药物的杂质 指药物中存在的无治疗作用或影响 药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康 有害的微量物质. 为保证药品质量，确保用药安全、有 效，必须检查杂质，控制药物纯度. 二 杂质的种类 1）对人体有害的 如：砷盐和重金属 2）影响药物稳定性 如：水分（青霉素钾盐） 3）

3、虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用 于考核生产工艺和生产控制是否正常指 示性杂质（信号杂质） 如：Cl- SO42- 一般杂质 指在自然界中分布广泛,在多种 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂 质. 特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程 中,根据药物的性质、生产方法和工艺 条件,有可能引入的杂质. 按来源可分为2类 无机杂质 Cl-、S2-、CN-、As、重金属. 有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构 体、残留溶剂. 按结构可分为2类 按性质可分为3类 信号杂质指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯 度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等. 有害杂质对人体有毒害的杂质.在质

4、量标准中严加控制 ,以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. 无效或低效杂质 a 具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异; 如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同; 如：VA以全反式的生物活性为最高. c 药物的晶型不同, 其理化常数, 溶解性稳定 性、体内的吸收和疗效也有差异. 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率 4060%,A晶型的驱虫率小于20%. 必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性 的影响. 控制药物中低效、无效以及具有毒性的 异构体和多晶型, 在药

5、物纯度研究中日益受到重视. 二杂质来源 药物生产过程引入 药物贮存期间引入 1 生产过程中引入 (1) 所用原料不纯 (2) 合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等. (3) 合成工艺中使用的设备、器皿以及 使用溶剂，可能引入重金属、有机 溶剂等. 2 贮藏过程中引入 (1)保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当 例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物 ） 药典规定:起封后24小时内使用 例2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构化 反

6、应，生成差向四环素(毒性高、活性低) 三 杂质限量检查 1 杂质限量 在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性 的前提下,药物中所含杂质的最大允许量. 限量表示方 法: 百分表示( %) 百万分表示( ppm) 2 杂质检查方法(限量检查法) 三种检查方法 比较法 灵敏度法 标准对照法 标准对照法 取限度量的待检杂质对照品配成的对照容液,与 一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下 处 理, 比较反应结果, 判断供试液中所含杂质限度 是 否符合规定. 操作: 平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断 杂质限量是否符合规定. 灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂, 在试验条件下, 不 得出现正反应. 以反

7、应灵敏度控制杂质限量. n如：蒸馏水中氯化物的检查 0.2mg/50mL 4g/mL 比较法 取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸 光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂质限量 . 例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 样品 供试品液(2.0mg/ml)A310nm 盐酸溶液 规定：A310nm0.05 4 4 限量计算公式 注意: 单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法%或ppm 例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查 对照品溶液: 标准NaCl溶液(10gCl/ml) 方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？ 例2. 葡萄糖中重金属的检查 规定：含重金

8、属(不超过)百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？ 一 氯化物检查法 1. 原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液, 与一 定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生 的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大. Cl-+Ag+ H + AgCl 第二节 一般杂质检查 3. 结果观察方法 暗处放置5min(避免AgCl分解) 黑色的背景上 自上而下的观察 4 注意事项 平行试验 样品管与对照管要平行操作 加稀硝酸的目的 加速氯化银混浊生成产生较好乳浊 避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀. 50ml供试液含稀硝酸10mL 过多增大氯化银的溶解

9、度,使浊度降低. 氯化物的最适检测浓度范围 50ml供试液中含0.050.08mg的Cl 稀释到40mL后加硝酸银试液的目的 AgCl浑浊均匀 硝酸银加得早, 氯化物浓度大产生AgCl沉淀影 响比浊. 供试品溶液不澄清处理方法 过滤 滤纸要先用含硝酸的水溶液(1100)洗 涤, 除去滤纸中含有的氯化物. 供试品溶液有色时的处理方法 a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查. b. 外消色法 供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪 去 例：高锰酸钾中氯化物的检查 溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后 再检查. 供试品溶液显碱性的处理方法 先中和为中性后再检查. 避免硝酸银在碱性条件下生成 氢

10、氧化银和氧化银. 干扰物的排除 a.碘化物中氯化物的检查 Cl的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2 I-的氧化电位低(0.53) b.碘中氯化物的检查 反应原理: 溶度积：AgClAgBrAgI 氨中溶解度：AgCl(溶解)AgBr(微溶)AgI(不溶) c. 溴化物中氯化物的检查 由于生成的AgBr沉淀也能溶于氨试液中, 所 以不能用上述(b)法处理. Cl的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2 Br-的氧化电位低(1.08) 有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物直接检查. b 不溶于水的有机药物 c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物 用该溶剂溶解后依法检查. 例：三氯叔丁醇CC

11、l3C(CH3 ) 2 OH d 杂质中卤素原子连接于苯环上 先进行有机破坏,使分解后再检查. 例：碘苯酯的含量测定 氧瓶燃烧进行样品处理. 二 重金属检查 1.重金属的概念 在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用 呈色的金属. 如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd 、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等. 重金属存在影响药物的稳定性及安全性. 铅在生产中容易引入，易在体内积蓄中毒， 以Pb为代表. 二 重 金 属 检 查 法 第一法:硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物,最常用方法. 第二法:炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及 乙醇的有机药物. 第三法:硫化钠法

12、适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物, 巴比妥类、磺胺类 第四法:微孔滤膜法. 适用于重金属限量低(2-5g) 药物. 第一法 硫代乙酰胺法 在实验条件下供试液澄清、无色, 对检查 无干扰或经处理后对检查无干扰的药物. 1 原理 2 操作方法 样品管 对照管 结果观察 结果观察 3讨论 标准铅溶液浓度 硫代乙酰胺试液 溶液的pH 供试品溶液有颜色时的处理 干扰物的排除方法 10g/ml 适宜目视比色的浓度范围 1020 g Pb( 标准溶液12ml ) 根据限量取用适宜的供试品量,使重 金属的浓度在适宜的范围内. 标准铅溶液浓度 H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被 空气氧化而析出硫；浓度难以

13、控制. 改用硫代乙酰胺为显色剂（95版起）硫 代乙酰胺在实验条件下水解产生H2S 硫代乙酰胺试液 溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大. pH在3.03.5时, 呈色较完全. 酸度增大, 呈色变浅甚至不呈色.因此用 pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的pH. 若供试品用强酸溶解, 在加入硫代乙酰胺前, 加氨水至中性. 溶液的pH 供试品溶液有颜色时的处理 若供试品自身有颜色将影响比色，干扰检 查，消除干扰方法有： a.外消色法 b.内消色法 a. 外消色法 . 在加硫代乙酰胺试液之前用稀焦糖溶 液调节对照管颜色与样品管颜色一致. （稀焦糖溶液的颜色与炭化程度相关） . 用对测定不干扰的指示

14、剂调节对照管 颜色与样品管颜色一致. b. 内消色法 干扰物的排除方法 a.供试品中微量高价Fe3+存在 在弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响 检查,可加入抗坏血酸或盐酸羟胺使Fe3+还原为 Fe2+, 消除Fe3+的影响. 如：葡萄酸亚铁中重金属的检查. b.供试品为铁盐（大量的Fe3+） Fe3+在比重1.1031.105的HCl溶液 (915)中能形 成配位化合物, Fe3+HCl HFeCl62-（黄色） 用乙醚提取后,水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+ 可用KCN掩蔽, 按第三法检查（Na2S试液）. 如：枸橼酸铁铵的重金属检查 c.药物本身能生成不溶性硫化物 加入掩蔽剂消除干扰 如：葡萄酸锑钠或硫酸锌中重金属的检查 加掩蔽剂KCN,使锑、锌形成稳 定的配合物后, 用第三法