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1、<p><p>急性白血病的治疗进展 第二军医大学长海医院血液科 宋献民 城市恶性肿瘤疾病占死亡原因构成比城市恶性肿瘤疾病占死亡原因构成比 ( (资料来源：中国卫生年鉴资料来源：中国卫生年鉴 ) ) ? 是我国十大高发恶性肿瘤之一 ? 我国白血病发病率为2.7610万 ? 男性略高于女性 ? 在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中， 白血病占第6位（男性）和第8位（女 性） ? 在儿童和35岁以下成人中则居第1位 流流 行行 病病 学学 白血病(Leukemia) 原发发于造血系统统的恶恶性肿肿瘤 造血干细细胞受损损，失去分化和成熟的能力 白血病细细胞失控地增生并浸
2、润润人体的组织组织 器 官和进进入周围围的血液 病人出现现骨及关节节疼痛、肝脾淋巴结肿结肿 大和 贫贫血、出血、感染、发热发热 等临临床表现现 根据异常增生的 细细胞类类型 淋巴细细胞白血病 （ALL） 非淋巴细细胞白血病 （ANLL） 根据病程及白血 病细细胞成熟程度 急性白血病 (acute leukemia) 慢性白血病 (chronic leukemia) 分 类类 FAB分类（1976年） ? 依据：形态学、细胞化学、免疫表型 ? 分类参数：原始细胞计数 肿瘤细胞表型 细胞分化水平 ? 髓系肿瘤AML MDS MPD 形态学（ morphology） 免疫表型 (immunophen
3、otype) 遗传学(cytogentics)分子生物学 (molecular) 良好分类 MICM WHO髓系新分类 ? 骨髓增殖性疾病（MPD） ? 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（ MDS/MPD） ? 骨髓增生异常综合症（MDS） ? AML MPD ? 克隆性干细胞疾病 ? “有效”造血，外周血一系或多系细胞增多 ? 肝脾肿大 ? BM：有核细胞增多，细胞可向终末分化 成熟无发育异常 ? MPD：CML，真红、原发性血小板增多 症特发性骨纤 MDS/MPD ? 特点：增殖和增生异常 ? 类型：幼年型粒单细胞白血病（JMML） 慢粒单（CMML） 不典型CML（a CML） 一般在粒单二
4、系都有异常，且呈侵袭性 MDS ? 克隆性造血干细胞疾患 ? 无效造血：骨髓不同程度增殖 外周血细胞减少 ? RCMD：难治性血细胞减少伴多系增生异常 ? 5 q- ? CMMLMDS/MPD ? AML30%20%RAEB-t AML（-） ? AML：t(8;21)(q22; q22), AML1/ETO ? APL：t(15;17)及变异体，PML/RAR ? ? AML：异常嗜酸粒细胞inv(16)(p13; q22)或 t(16;16)(p13; q11), CBF ?/MYH11X ? AML伴11q23(MLL)异常 ? 上述特殊遗传学异常，Blasts&lt;2
5、0%AML(MDS) 特殊细胞遗传学异常 ? 特征性形态学异常 ? 独特临床特征 AML（二） AML伴多系（二系或二系以上）增生异常 AML预后不良 既往有或无MDS AML（三） 烷化剂治疗相关白血病 ? 治疗相关白血病，继发于烷化剂 ? 伴特征性细胞遗传学异常 3q-、-5、5q-、-7q-、+8、+9、11q-、12p-、 -18、-19、20q-、+21、t(1;7) 、t(2;11)及复 杂核型异常 ? 预后不良，常表现多系发育异常 AML（三） 拓扑异构酶?抑制剂tAML ? 拓扑异构酶?抑制剂，如鬼臼类 ? 常为髓系AL，也可为淋系AL ? 细胞遗传学异常多为与原发AML有关
6、常见为11q 23(Mll),偶然也有t(8;21) inv(16)或t(15;17) AML（四） ? FAB亚型无特殊细胞遗传学异常继 用FAB分型 M0 M7去除M3 ? 急性嗜碱粒细胞白血病 ? 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 B细胞ALL免疫分型 类类型免疫学标记标记 B-I（pro-B） ALL CD19、CD22、CD79a、HL- DR、TdT、CD34 B-II (common) ALL CD19、CD22、CD79a、HL- DR、TdT、CD34、CD10 B-III (pre-B) ALL CD19、CD22、CD79a、HL- DR、TdT、cyIgM- B-IV (ma
7、ture) ALL CD19、CD22、CD79a、HL- DR 、cy/、sIg/ T细胞ALL免疫分型 类类型免疫学标记标记 T-I (pro-T) ALL cCD3、CD7、TdT、CD34、 CD38 T-II(pre-T) ALL cCD3、CD7、TdT、CD34、 CD38、CD5、CD2、CD8 T-III（ cortical） ALL CD1a和任何T细细胞标记组标记组 合 T-IV (mature) ALL 除外CD1a的任何T细细胞标记组标记组 合和mCD3 基因 分化凋亡增殖 诱导分化诱导凋亡化疗放疗 免疫疗法 基因疗法 靶向疗法 诱导分化治疗的背景 ? 20世纪70年
8、代，以色列学者 Sachs 研究 证实，白血病细胞在一定条件下能够发 生“逆转”，分化成熟为表型类似正常的 细胞。 ? 1980年，Breitman 等报道，维甲酸可以 诱导 HL-60细胞株分化成熟。 ? 1983-1984年，国外学者尝试用维 A酸（ 13-cRA）治疗APL，效果不理想。 （Blood, 1988, 72(2):567- 572) 1986 年,全反式维甲 酸(ATRA)治疗急性 早幼粒细胞白血病 (APL)的成功为肿瘤 可通过诱导分化而 取得缓解提供成功 的典范 肿瘤诱导分化疗法 王振义院士 Blood, Vol 72, No 2(August), 1988:pp567
9、-572 Use of All-Trans Retinoic Acid in the Treatment Of Acute Promyelocytic Leukemia Huang Meng-er, Ye Yu-chen, Chen Shu-rong, Chai Jin-ren, Lu Jia-xiang, Zhao Lin, Gu Long-jun, and Wang Zhen-yi APL的细胞遗传学 和分子生物学 ? 染色体：t(15;17)(q22;q21) ? 分子生物学：融合基因PML/RAR? 融合蛋白PML/RAR? Copyright 2004 by the National
10、 Academy of Sciences Potential mechanisms of effects of ATRA/As2O3 on APL cells Recent results of long-term outcome in APL patients treated with ATRA-based regimens(series more than 100 cases) Year Country reporternCR%DFS%Survival % 2003FranceBourgeois 57692.55-Y 7784 2003ItalyAvvisati80794.3EFS(n=2
11、68 ) 5Y 70 2003Australi a Iland10190OS 5.7Y 88 2004SpainSanz426906Y*8610 2007JapanAsou283946Y 68.5OS 6Y 83.9 *low risk wbc&lt;10 ?109/L platelet? 40 A=ATRA 化疗（初治） ? 七十年代： DACR 50-60% ? 八十年代： DACR 70-80% ? 治疗失败：初期：出血 低细胞期： 感染 耐药： 10%20%患者 ATRA剂量 ? 剂量：45-60mg/(m2.d), 分3次，口服，连 服30-40天，直至完全缓解，少数
12、需要延长 至60-90天。 ATRA使用中若干问题 ? 时间: 持续使用CR较短程使用佳 短程 : ATRA?5d?继之化疗 ? 剂量: 45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同: CR 相同, 副反应? ? 使用方法: ATRA?CT 不如 ATRA+CT (CT于ATRA第3天),二年复发率? DNR50-60mg/m2，3天； IDA12mg/m2，4天，间隔应用； ATRA应用2-4天后可以开始应用 目前APL治疗模式 ? 诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类Ara-C ATO ? 巩固治疗疗：每月一次化疗疗x2-3个疗疗程+ATRA ? 维维持治疗疗2年：小剂剂量化疗疗（MTX+6
13、-MP） +ATRA ATO ? allo-PBSCT(BMT), auto-PBSCT(BMT) ? 白血病复发发防治 其他诱导分化剂 已不下数十种 *极性化合物 二甲亚砜，六亚甲基双酰 基(HMBA) *佛波酯(TPA) 人及小鼠黑色素瘤 *维生素类 D3,维甲类 *细胞因子 G-CSF,干扰素,MG-CSF *cAMP *组蛋白乙酰化酶抑制剂 苯乙酸,丙戊酸,SAHA * 去甲基化 5杂胞苷(decitabine),CDA-2(喜滴克) *其他小剂量化疗药(阿糖胞苷,阿克拉霉素) 诱导凋亡疗法 砷剂的化学形式 ? 砷的硫化物： 雄黄（As2S2）、雌黄（As2S3）及含 雄黄的牛黄解毒片
14、 ? 砷的氧化物： 三氧化二砷（As2O3），俗称砒霜 ? 有机砷： 硫胺密胺（美拉胂醇，Melaroprol） 氧化砷(ATO) *体外抗肿瘤作用 诱导凋亡 食管、胃、胆道、胰腺、 卵巢、肾、乳腺、膀胱、鼻咽癌，MM，胶质瘤、神 经母细胞瘤，白血病细胞 *临床 CML HCR83.3%(n=34 MDS RR27%(n=115) MM RR5190.5(n=21,31) 肝癌 PR5,9%,解痛 73.6%(n=102) 胰癌 解痛 5/8 最有效的是APL用砷剂 As2O3治疗APL的机制 ? 体外实验证实，PML/RAR蛋白既可阻止细 胞分化，也可阻止细胞凋亡。 ? As2O3快速降解P
15、ML/RAR蛋白，进而清除其 对凋亡、分化的阻遏作用可能是As2O3效应的 分子基础。 As2O3治疗APL的机制 ? BCL-2是细胞凋亡的强效、广谱抑制剂，而 BAX蛋白则与BCL-2形成异二聚体，阻遏BCL - 2的抗凋亡效应。 ? As2O3能快速下调BCL-2基因在mRNA和蛋白 水平的表达，BCL-2蛋白的减少势必导致 BCL- 2/BAX比值的下降，从而促进细胞凋亡 ，这可能是As2O3的细胞效应机制之一。 砷剂的应用历史 ? 国内 1200年，治疗牙疳、痔疮、累疬 20世纪6070年代，牛黄解毒片治疗白血 病（CML, APL） “713”，“癌灵号” ? 国外 几世纪前，治疗</p></p>
