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1、刘毅 MILLIPORE CHINA BIOPROCESS DIVISION Who is Millipore ?密理博简介 创建于1954年,总部位于美国麻省波 士顿，世界最早的膜生产商之一。 雇员超过6000人 专注于生物/制药及生命科学领域 分离纯化设备的领先者 拥有超过6500种产品 2006年销售额达到15亿美元 讲座主要内容 Millipore公司简介 超滤技术原理与简单优化 膜的结构和功能 为分离工艺选择合适的膜 超滤系统介绍 切向流超滤的操作 超滤技术在生物工程领域的应用 Who is Millipore ?密理博简介 创建于1954年,总部位于美国麻省 波 士顿，世界最早的膜
2、生产商之一。 雇员超过5800人 专注于生物/制药及生命科学领域 分离纯化设备的领先者 拥有超过6500种产品 2006年销售额达到15亿美元 Millipore全球有7个符合ISO9000标准的制造工 厂 密理博产品范围:从实验室研发到生物制药的分离纯化,细 胞培养及环境监测 Bioprocess 57% Life Science 23% Lab Water 20% 小针剂型产品 大输液产品 滴眼剂 生物制药 澄清和预过滤系统 最优化的预过滤配置，从实验室到放大生产 MILLISTAK+ 传统的“大饼”型式 MILLISTAK+ 先进的Pod形式 Lab Plant Lab Plant 切向
3、流超滤系统 超滤系统、盒式膜包、膜从小试到生产 Lab Plant Lab Plant Pellicon 2 超滤膜实 现了完全线性放大。 层析系统 控制系统、层析柱、层析介质从小试到生产 Vantage L实验室级层析柱 Prosep亲和层析填料 Quickscale层析柱 Lab PlantLab Plant 除菌过滤产品及除病毒过滤产品 过滤芯，Disposable囊式过滤器、膜片从小试到生产 实验室用各种除菌，除病毒过滤器 Facility用呼吸器， 空气过滤器 料液用囊式 过滤器 炮筒式滤芯 第四代完整性测试仪 Lab PlantLab Plant 全面的微生物监控解决方案 Equi
4、nox无菌检验检验系统统 M Air T空气微生物检测仪检测仪 M Air T Compressed压缩压缩空气取样样系统统 Milliflex-Plus液体过滤过滤系统统 新的整合，新的技术- Celliance 新的整合，新的技术-NovAseptic NovaSeptum取样装置 新的整合，新的技术-Mobius 无菌工艺:已经有超过800亿支无菌产品使用我公司 的Durapore产品（2005） Millipore Products in MAb Processes Millipore的产品在重组单抗生产中的应用 Millipore TFF systems are used in 9
5、of the top 10 selling monoclonals. 在目前上市销售的单抗前10位产品中有9个应用了Millipore TFF系统。 Millipore的产品在血制品生产中的应用 产物 albumin, hemoglobin (64kD) factor VIII 1-3kD 非 复合 相对流速快速中等 相对截留推荐使用30-50% 分子量截留 推荐使用30-50% 分子量截留 蛋白吸附低吸附极低 pH 范围1 - 142 - 13 Ultrafiltration Membranes 超滤膜参数 Operating Pressure 操作压力 n0 - 100 psi (0-6.
6、9 bar) nTighter pore structure requires higher pressures to overcome the resistance of the membrane n紧密的膜孔结构可在高压下也可获得膜的截留率 Pore Rating 孔径 nBased on retention of Globular protein markers for nominal pore size ratings n相对孔径基于球状蛋白截留率的标定 nSingle solute testing most common n通常是单一溶液测试 nMixed solute testin
7、g is more realistic but newer n混合溶液测试更现实,但是较新 Structure 结构 nCast Membrane铸造膜 nThin skin薄皮 nAsymmetric不对称 nFinger voids or void-free 手指状或无缺陷 nNon-composite or composite非复合或复合 Integrity Testing完整性测试 nDiffusion (Testing only detects gross defects)气体扩散 MIXING THICKNESS CONTROL MEMBRANE CASTING HYDROPHIL
8、ISATION DRYING ENVIRONMENTALY CONTROLLED CHAMBER 孔径定义- 葡聚糖截留曲线 膜孔径选择与产物损失 截流率导致的产物损失受以下操作参数影响 体积浓缩因子 透析体积 对于在回流液中的产物损失计算 % Product Loss to filtrate = 100 * 1 - e(R - 1)*(ln VCF + N) 35倍的余量 孔径选择与产物损失 产物在回流液 Typical Membrane Retention Characteristics 典型的膜截留特征 Filter Code Material NMWL Retention Marker
9、s Passage Markers PTGCPS10,000 Cytochrome C 90% Albumin 98% Vitamin B12 70% PLGCRC10,000 Cytochrome C 95% Vitamin B12 70% PTTKPS30,000 Albumin 98% Gamma Globulin99% Cytochrome C 50% PTHKPS100,000Gamma Globulin99%Albumin 20% PLMKRC300,000T500 Dextran 70%T70 Dextran 60% PKMKPVDF300,000T500 Dextran 60%
10、T70 Dextran 60% GVWPPVDF0.22um B.diminutaBpt. HVLPPVDF0.45um S. marcesensBpt. Selecting a Membrane for a Separation 如何为分离工艺选择合适的膜? lObjective of the separation分离的目的 lCharacteristics of the fluid and the solute 液体和溶质的性质 lConcentrations - initial and final浓度-初始和最后 lStability / solubility 稳定性/可溶性 lEffe
11、ctive pore size有效孔径 lProcessing sensitivity 过程的敏感性 lPotential hazards 潜在的风险 Defining the Separation Objective 明确分离的目的 lWhat is the product solution/suspension to be filtered? l待过滤的产品溶液/悬浮液是什么? name, composition, properties, stability. 名字.组成,性质,稳定性 lWhat must be removed from the product during filtra
12、tion? l过滤中什么必须被除去? solvent, other solutes, insolubles, and their characteristics 溶剂.其他溶液,不溶物和他们的性质 lWhat are the concentrations of product, solvent, impurities?产品,溶剂,杂质的浓度是多少? lAt what temperature should filtration be conducted? l在多少温度下操作? How much feed volume to be filtered? 进料液有多少体积被滤过? What is th
13、e desired final product concentration, or product solution volume? 最后产品的浓度或产品溶液的体积要求是多少? Will the retentate need to be diafiltered? If so, what is the quantitative objective of Diafiltration? 截留物质是否需要透析? 如果是,透析的数量目标是什么? How much time is available for processing a single batch?处理一 个批次需要多久? Defining t
14、he Separation Objective 明确分离的目的 lUnderstand the solvent了解溶剂 pH Ionic strength 离子强度 Viscosity 粘性 lProcessing Conditions 过程条件 Prefiltration / Pretreatment 预过滤/预处理 Temperature 温度 Time / Frequency 时间/频率 Hardware restrictions 硬件限制 Cleaning / Sanitizing chemical selection 清洗/消毒化学物质的选择 Personnel Restrictio
15、ns人员的限制 Characteristics of the fluid and the solute 液体和溶质的性质 Some Membrane Selection Questions 膜材料选择的问题 l截留孔径 Solute size / characteristics 溶质的大小/性质 Membrane performance 膜的表现 l溶剂的化学兼容性 Solvent type / concentration溶剂的类型/浓度 l清洗化学物质相关的问题 Compatibility / Exposure / Validation 化学兼容性/暴露/验证 l膜的粘联/吸附性质 Init
16、ial & final protein concentration is important 初始&最后蛋白的浓度最重要 l产物的回收率/截留率 Remember UF membranes are not totally retentive 超滤膜不是全部截留 Establish acceptable standards first 首先建立可接受的标准 Guidelines for Choosing a Polymeric Membrane 选择膜材料的指导建议 lCompare two types of UF membranes l比较两种类型的超滤膜 Cellulose (low protein binding, solvent resista
