库欣综合征讲义

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1、第七篇 内分泌系统疾病 第十三章 Cushing综合征 （Cushings syndrome） 1、掌握库欣综合征的临床表现和鉴别诊断要点。 2、了解库欣综合征的病因及库欣病的治疗原则。 讲授目的和要求 讲授主要内容 定义 Define 临床表现 The performance of the clinical 诊断和鉴别诊断 Diagnosis and differential diagnosis 治疗 Treatment 库欣综合征（Cushings syndrome）又称皮质醇增 多症(hypercortisolism)。 是各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主 ）过多导致的临

2、床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激 素不同程度分泌增多。 库欣病（Cushing disease）：垂体ACTH分泌亢 进引起的临床类型。1912年，由HarveyCushing首先 报道。 定 义 n 依赖ACTH的包括： 库欣病；（Cushing disease） 异位ACTH综合征。（Ectopic ACTH syndrome） n 不依赖ACTH的包括： 肾上腺皮质腺瘤； 肾上腺皮质癌； 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴 Carney综合征；原发性色素性结节性肾上腺病（primary pigmented nodular adrenocortical disease

3、/dysplasia,PPNAD) 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。( ACTH- independent bilaterl macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH) Cushing syndrome 的病因分类 库欣综合征临床类型： 1.典型病例：向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹，多为库欣病、肾上腺腺瘤 、异位ACTH综合征中的缓进型。 2.重型：体重减轻，高血压，水肿，低钾碱中毒，癌肿所致，病情严重，进展 迅速，摄食减少。 3.早期病例：高血压为主，向心性肥胖不典型，尿游离皮质醇明显增高。 4.以并发症为主者：如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神

4、症状或肺部感染等， 年龄较大，库欣综合征易被忽略。 5.周期性：机制不清，病因难明，一部分病例可能为垂体性或异位性ACTH性 。 临床表现 1.向心性肥胖、满月脸、多血质外貌： 面圆呈暗红色，水牛背、多血质、紫纹等。锁 骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特 征性。久则腹大，四肢细小，皮肤菲薄。 机制：过多F , 蛋白质分解增多、合成减少 。脂 肪促进合成和重新分布。 典型病例临床表现 典型病例临床表现 2.全身肌肉及神经系统： n肌无力，下蹲后起立困难。 n不同程度精神、情绪变化，情绪不稳定，烦 躁、失眠、严重者精神变态，个别类偏狂。 3. 皮肤表现： n皮肤菲薄，瘀斑； n紫纹； n真菌

5、感染； n异位ACTH综合征者及较重cushing病患者皮肤色 素沉着。 典型病例临床表现 4.心血管表现： n高血压常见，RAS系统激活，皮质醇的钠水潴留作用 。 n常伴动脉硬化和肾小球动脉硬化。 n左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。 n凝血功能异常，脂代谢异常易发生静脉血栓。 典型病例临床表现 5.对感染抵抗力减弱： n 肺部感染常见； n 化脓性感染不易局限化，可发展成为蜂窝织炎、菌血 症、感染中毒症。 n 感染后炎症反应不显著，发热不明显，易漏诊造成严 重后果。 机制：免疫功能抑制；抗体形成受阻；中性粒细胞 吞噬减弱。 典型病例临床表现 6.性功能障碍 n 女性肾上腺雄激素增多及皮质醇

6、抑制GnRH， 月经减少，不规则或停经；多囊卵巢综合征 ；痤疮常见；明显男性化的要警惕肾上腺皮 质癌。 n 男性性欲减退，阴茎缩小，睾丸变软。 7.代谢障碍 n 糖尿病异常，部分出现类固醇性糖尿病。 n 明显的低钾血症碱中毒主要见于肾上腺皮质 癌和异位ACTH综合征。 n 低钾血症肾浓缩功能障碍。 n 水肿。 n 骨质疏松。 n 儿童生长发育障碍。 8. 血液改变 n多血质:(RBC，WBC增多) n淋巴组织萎缩 n淋巴细胞和白细胞百分比率减少 库欣综合征临床表现 (一）库欣病（ Cushing disease） 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2

7、:1) 病因: 垂体ACTH微腺瘤(直径10mm,10%； 少数为恶性肿瘤； ACTH增生； 鞍内神经节细胞瘤； 异位垂体瘤。 肿瘤组织病理特点: (1) 多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞 瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤。 (2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带细 胞增生肥大、有时分泌雄激素的网状带增 生，部分患者肾上腺呈结节性增生。 (一）库欣病（ Cushing disease ） 肿瘤组织功能特点: (1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可 抑 制其分泌。 (2)CRH亦可兴奋。 (3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL。 (一）库欣病（ Cushing di

8、sease ） （二）异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧 肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气 管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还 可分泌CRH-ACTH释放激素)。 占库欣综合征10%。 （二）异位ACTH综合征 临床分为两型： 1.缓慢发展型，恶性程度较低，如类癌，病 史数年，临床表现及实验室检查类似库欣 病。 2.迅速进展型，恶性程度高，发展快，临床 不出现典型库欣综合征表现，血ACTH， 血、尿皮质醇水平明显升高。 正常肾上腺CT扫描 异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生 （二）异位ACTH综合征

9、常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤 （二）异位ACTH综合征 （三）肾上腺皮质腺瘤 n约占库欣综合征的15-20%； n多见于成人，男性相对多见。 n腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3-4cm， 包膜完整。 n起病较缓慢， n病情中等程度， n多毛及雄激素增多表现少见。 显微镜: 细胞排列呈巢状或小 梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状 带细胞相似。 （三）肾上腺皮质腺瘤 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完 整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界

10、清楚 左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见 肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影 肾上腺皮质腺瘤 碘化胆固醇核素扫描 (后位观) 静脉注射放射性药物 5天后照相 （三）肾上腺皮质腺瘤 （三）肾上腺皮质腺瘤 n腺瘤自主分泌； n反馈抑制下丘脑-垂体； n腺瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺皮质萎缩； n对外源性ACTH及CRH一般无反应。 （四）肾上腺皮质癌 n占库欣综合征5%以下，病情重，进展快。 n瘤体积大，常100g，直径5-6cm或更大，包膜浸 润，生长快，晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。 n呈重度库欣综合征表现，伴显著高血压，可见低血 钾碱中毒（DOC增多有关）。 n可

11、同时产生雄激素，女性多毛，痤疮、阴蒂肥大。 n可有腹痛、背痛、侧腹痛、包块。 DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮) （五）原发性色素性结节性肾上腺病 n表现为不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生。 n多为儿童或青年。 n部分患者临床表现同一般的库欣综合征； n另一部分为家族性，显性遗传，伴面部、颈部、躯 干及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，可伴皮肤、 乳房、心房粘液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等 ，称为carney综合征。 （五）原发性色素性结节性肾上腺病 nACTH水平低； n大剂量Dex不能抑制。 n结节直径5mm，一般为非色素性。 n垂体CT、MRI无异常发

12、现。 n病情进展较腺瘤者为缓。 nACTH降低。 n大剂量DXM抑制不明显。 n病因与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细 胞上异位表达有关，包括GIP、LH/HCG等。 这些受体激活后使肾上腺皮质分泌过多的F。受体异位表 达所致的库欣综合征特点，如GIP引起者餐后F分泌增多， 而在清晨空腹时血F并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者库 欣综合征的症状在妊娠期及绝经后出现。 诊断与鉴别诊断 诊断依据 病因诊断 鉴别诊断 （一）诊断依据 1.临床表现 有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹。 症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经 症状为首发症状

13、者)注意鉴别。 （一）诊断依据 2.各型库欣综合征共有的糖皮质激素分泌异常。 F分泌增多，失去昼夜节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。 时限平均值范围单位 8am27666165-441noml/L 4pm129.652.455-248noml/L 0am96.533.155-138noml/L 1)血浆皮质醇昼夜节律 （一）诊断依据 2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC) 多在304 noml/24h以上，正常人130-304noml/24h，均 值20744noml/24h，血浆游离F经肾小球滤过。大部肾 小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离F。近似肾上腺F

14、分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。能反应血中游离F的水 平，且少受其他色素干扰，诊断价值优。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高； 库欣病及腺瘤轻度或明显升高； 连续3次正常, 可排除库欣综合征 24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿 注：影响因素多，尿量、饮食中色素、药物。现已不多用 。 皮质醇其他尿代谢产物测定 24h尿17-KS(17-ket

15、osteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 注：可测更多皮质醇代谢产物，但无更多优势。影响因素多 。 皮其他激素尿代谢产物测定 目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小； 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定； 地塞米松D环经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D 环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验 目的：鉴别肥胖与库

16、欣病 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果：正常人24h尿17-OH, 24hUFC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下 小剂量地塞米松抑制试验（LDDST） low-dose dexamethasone suppression test 每6h口服Dex 0.5mg，或每8h口服0.75mg连服2 天，第2天尿17-羟皮质类固醇不能被抑制到对照值 的50%以下，或尿游离皮质醇不能抑制在 55noml/24h以下为阳性； 采用一次口服地塞米松法：测量第一日血浆F作 为对照组，当天午夜口服Dex 1mg，次日晨血浆F不 能抑制到对照值的50%以下为阳性。 小剂量地塞米松抑制试验（ LDDST） 目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17