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1、抗菌药不良反应机理及其 防治基本原则 中山大学临床药理研究所 赵香兰 2007.6.9 一、国内抗菌药的不良反应概况 我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面 已有滥用的地步 WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率 高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两 种抗生素以上的占58%（国际仅30%） 19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例 （共17000例） 10(16.7)1(1.6)60大环内酯类 22(16.7)7(5.3)132氨基糖苷类 31(11.2)3 (1.1)276头孢菌素类 28(25.7)3（2.7)109青霉素 过敏性休克 数（%） 死亡数（% ） 不良反应病 例数 药物
2、 过敏性休 克数（%） 死亡数（%）不良反应病 例数 药物 123(10.4)26(2.1)1187(7%)合计 14(7.8)2(1.1)80氟奎诺酮 6(4.3)1(0.7)138甲硝唑 1(0.6)0(0)173呋喃唑酮 4(10.8)2(5.4)37磺胺类 19(林可 18)(52.8) 7(均为林可）82（36）其它(林可) 抗菌药物不良反应个案占ADR总数比 国家药品不良反应监测中 心 广东省药品 不良反应检 测中心 162(34.32)634 2003.1 10.0 广州市第一 人民医院 48(45.71) 105（过敏性 休克） 1998.7 2002.6 解放军总医 院 27
3、9(-内酰 胺）(24) 1153 1996.1 1997.6 王鲁平等 (1999) 1187（7）17000 1984 1998 报告单位 /LO 抗菌药数 (%) ADR报告数时间 临床药师熟悉药品不良反应的意义 1. 药品安全性是合理用药基本要素之一，医师 、药师、护士、病人等共同参与用药过程， 尽可能防止或减少不良反应的发生； 2. 有利于及时发现药品不良反应，促进药品 不良反应监测工作的实施； 3. 药师查房或处方点评中的主要切入点，深 入发展临床药学工作； 4. 对临床应用药品进行质量评估的依据。 二、常用抗菌药的主要不良反应 （一） -内酰胺类 1. 青霉素类： 临床表现： 过
4、敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等， 以皮疹最常见） 皮疹：氨苄西林（10%20%） 过敏性休克：青霉素（0.004 %0.015%), 病死 率 5% 10% 胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心 、呕吐等。 阿莫西林（约3%） 神经系统反应（青霉素脑病）见于高 剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性： 静脉炎、注射部位疼痛及硬 结 2. 头孢菌素类： 过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热 、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉 素少见。 胃肠道反应： 口服制剂较多见（恶心、呕 吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。 局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒 酒硫样反应（头孢
5、孟多、头孢 哌酮、拉氧头 孢、头孢替坦、头孢美唑） 孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例 变态反应131例（39.7%） 肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例 血液系统27例(8.18%) 消化系统11例(3.33%) 神经系统9例(2.73%) （2006）SFDA公布 头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。 头孢拉定静滴致血尿18例 谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371） 本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例 为20岁以上成人 血尿出现时间分布 18(100)2(11.11)1(77.78)2（11.11）合计 16(88.89)2140静滴完毕 2
6、(11.11)002静滴期间 1h(静滴 后） 30min （静滴后 ） 10-30min 构成比 （%） 时间分布 用药过程 头孢拉定静脉滴注引起血尿报道 血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天 海南医药 1996，(1) :603柳文兰 中国医院药学杂志 1998.18(2):90李翠昌 药物不良反应杂志 2002.4(6):37118谭志萍等 药物不良反应杂志 2001.03（3）：1946万金意 广州医药 1996.270000093):165黎锵 医学理论与实践1996.9(8):37516糜丽珍 文献例数报告者 原因： 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 药液浓度较高，
7、4-6克溶于250ml0.9生理盐 水 药物过敏 药品质量 不同厂家产品差异 机理： 1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药 物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾 小管 2. 间质性肾炎 亚胺培南/西司他丁钠 对中枢神经系统的不良反应 临床症状： 精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚 、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、 定向力差 神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不 清等癫痫样发作 机 理： 尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（ 单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸（GABA) 影响因素： 用法、用量：静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率 10
8、.3%) 患者病理及生理状况： 已有中枢神经系统疾病或肾功能损害 者较多见 老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿 童慎用 头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及 戒酒硫样反应机理 羧酶（carboxylase) * 前凝血酶原 凝血酶原 (preprothrombin) vit K 凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误 地与抗生素结合 含甲硫四唑头孢 菌素 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑 环） 乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O * 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂 (-) 氨基糖苷类 肾毒性： 主要损害近曲小管，临床上往往出 现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可 见2微球蛋白，管型及溶
9、酶体水解酶等） 耳毒性： 前庭功能失调： 临床上表现为眩晕、平衡失 调 程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素 =阿米卡星=新霉素奈替米星 近年（2002）一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次， 连用5天 结果： 18例（26%）发生听力下降，主 要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg， 低 于全组平均用量 耳毒性机理： 1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳 柯蒂器内、外毛细胞 （功能损害） 内、外毛细胞（器质损害） 永久性耳聋 影响因素： 连用氨基糖苷类抗生素； 与其他耳毒性药物的合用（利尿
10、剂、万古 霉素）； 肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、 遗传基因突变： 线粒体DNA 1555G突变， 母系遗传，对药物致聋的易感性。 大环内酯类抗生素 14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉 素 15元环：阿奇霉素 16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素 )、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂 晶白霉素等 本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主 要的不良反应有: 胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中 上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要 与促进胃肠道蠕动有关。 新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿齐霉素 9.6%；16元环大
11、环 内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻 氟喹诺酮类（沙星类） 近年来较广泛应用的人工合成抗菌药 不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%） 主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其 发生率各报道差异大 消化系统 ：4.3%-20.0% 神经系统：2.0%-16% 其它不良反应： 造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减 少 泌尿系统：血尿、肾功能损害 过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏 性 休克 光敏反应、软骨损伤及肌腱炎 氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率 自温州医学院报 2(0.2)帕金森氏症16(1.3)泌尿系统 15(1.3)血液系统 3(0.3)癫痫发作13(
12、1.1)心血管系统反应 4(0.3)眩晕21(1.8)过敏反应 9(0.8）剧烈头痛8(0.7)肝功能异常 11(0.9)急性锥体外系反应9(0.8)消化道出血 16(1.3)焦虑13(1.1)腹泻腹痛 57(4.8)失眠21(1.8)恶心呕吐 123(10.3 ) 神经系统51(4.3)消化系统 例数（% ） 不良反应例数（% ） 不良反应 喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12) “解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资 料： 喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其 中严重不良反应68例，包括： 严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%) 心血管症状(20.
13、6%) 肾损害(5.9%) 中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%) 消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%) 高热(11.8%) 听力下降（1.5%) 尚未见国内临床报道的对软骨毒性。 若干喹诺酮对幼龄比格犬（34月龄）的软骨毒性 喹诺酮剂量 （mg/(Kgd） ） 给药途径用药时间 （d） 对软骨关节损害 20po7 诺氟沙星50po7+ 200po7+ 5po8 10po8+ 氧氟沙星20po2+ 20po8+ 10iv7+ 30iv7+ 环丙沙星10iv7+ 30iv7+ 300po1 二氟沙星300po2+ 300po5+ *自国外医药抗生素分册 2007，28（7
14、）：7 三、抗菌药不良反应发生机理 （一）变态反应机理： 变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一， 几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异 机理： 在接触药物 药物（半抗原） 产生各型抗体 全抗原 致敏 体内蛋白 致敏淋巴细胞 （偶体外） 各型变态反应 青霉素本身不是过敏原而是生产或储存 中产生的高分子杂质。 高分子杂质9043甲硝唑 脑膜炎无炎症 脑脊液浓度（与血药浓度比%） 药 物 替硝唑禁用于有器质性神经系统患者 甲硝唑，慎用 （三）引起凝血机制异常的抗菌药及其机 理 凝血酶原减少与Vit K合成有关 血小板凝集功能异常 凝血酶原减少机理 1、抑制肠内菌群，Vit K 减少 2、干扰Vit
15、 K 参与的羧化反应 前凝血酶原 Vit K 羧酶 凝血酶原 含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢 曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧 酶错误地与抗生素结合 依赖 Vit K的凝血因子、水平 降低 血小板凝集功能下降 血小板（膜受体） ADP() 血小板凝集 ADP()为诱导血 小板凝集激动因子 药 物 （与膜结合阻断ADP与 膜上特异性受体结合） 药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等 。 注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向 （四）抗菌药肝损害 1、直接对肝细胞的毒性： 四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成 脂类肝内沉积脂肪肝 抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、 吡嗪酰胺、乙硫异烟胺 异烟肼 乙酰化 异烟酸 乙酰肼（肝损害） 乙酰化快代谢型者，肝损害较多见 2、变态反应型肝损害 红霉素酯化剂（郁胆型黄疸） 呋喃唑酮、呋喃妥因 -内酰胺类 氟喹诺酮类 林可霉素 3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类 （五）抗菌药肾损害 肾功能损害因素： 1、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度 高有关 2、变态反应 间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺 血、肾小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型
