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1、基于肿瘤免疫原理及现有技术 设计临床细胞免疫治疗方案 中国人民解放军总医院 肿瘤中心实验室 王 歈 2013年12月20日，SCIENCE杂志 “肿瘤免疫疗法”：全球十大科技突破之首 2 Ipilimumab（-CTLA-4）和Nivolumab （-PD1）: 患者体内抗肿瘤T细胞被非特异性激活 CAR-T：CTL019：赋予患者体内T细胞以特异性肿瘤抗原识别能力 39名罕见并致命的急性淋巴细胞白血病儿童，有36名儿童（92%）在输注该 药物后经历了完全缓解。6个月后，70%的响应者仍处于缓解中，75%的儿童 仍存活。 CTL019在5名滤泡性淋巴瘤患者中达到了100%的缓解率和80%的完全
2、缓解率， 使5/11名弥漫大B细胞淋巴瘤患者肿瘤缩小，到第三个月时，36%的人未显示 有疾病迹象。 24名慢性淋巴细胞白血病2期，达到42%的缓解率，一半的受试者出现完全缓 解。在9个月的随访中，有68%的总生存率。 主要副作用：在每一项研究中，一些或全部的患者经历了细胞因子释放综合 征(CRS)，这是人体对细胞治疗药物的一种响应，这种响应可导致类似流感 的症状，甚至会导致一些病例死亡。诺华报道了三例与CTL019相关的CRS相 关死亡，指出每个死亡病例的感染都是独立的，该综合征严重程度往往与疾 病负担相对应。 Cancer Antigens vs Cytotoxic T Cells 特异性免
3、疫治疗 肿瘤抗原的类型 肿肿瘤抗原分类类抗原来源人类肿类肿 瘤抗原举举例 突变抗原肿瘤驱动基因或非驱动基因 在肿瘤发生过程中突变产生 的抗原 Ras：1-10%的肿瘤中有突变 p210：Bcr/Abl重排 p50：50%肿瘤中有突变 多种被杀伤性T淋巴细胞（CTL）识别 的突变抗原 MUCIN 过表达抗原正常组织中低表达、肿瘤组 织高表达的基因产物 HER2/Neu CD19，CD20，Tyrosinase，gp100， MART1，PAP CEA 肿瘤特异性共享抗原（又称 CT抗原，Cancer-Testis Antigens） 在多种肿瘤中表达、在除免 疫豁免的正常组织中不表达 的基因产物
4、 在多种肿瘤中表达，正常仅在免疫豁 免组织睾丸、胎盘中表达 MAGE家族、NY-ESO-1家族等 致癌病毒抗原EBV、HPV、HBV等病毒基 因表达于肿瘤细胞的基因产 物 LMP1/2（EBV） E6，E7(HPV) 肿瘤抗 原特异性免疫原性 均质/异 质性 TIL治疗恶黑PR和混合型反应50% Science. 2002 ) PatientTotal cells infused(109)CD4/CD8(%)VB12(%)MART-1 cells infused(109)Sites of evaluable diseaseResponse(duration in months)| 111.02
5、7/73677.4Ln, CuNR 2a*13.03/95648.3Ln, CuNR 314.017/82354.9Cu, SubNR 41.050/50420.5Li, SubPR(21) 512.018/82172.2Lu, Ln, SubNR 67.037/72513.6Lu, LnNR 79.075/21403.6Lu, LnNR 86.168/40321.9Lu, LnNR 94.272/24411.7Ln, Ad, SubMR 108.653/30342.9Ln, Sub 116.37/92452.8Lu, Pa, LnNR 124.730/60612.9Br, SubNR 137
6、.740/67423.2Lu, SubNR 2b*2.130/59531.1Ln, CuNR 148611/604034.4HiPR(20) 153816/824517.1LuNR 163313/76216.9Lu, Li, SubNR 172317/78306.9Lu, Ln, SubNR TCR基因转染T细胞治疗恶黑（Science，2006） CAR-T19治疗CLL（14例，2015） 疗效持续监测：CAR-T19治疗CLL（14例，2015 ） 精准免疫细胞治疗治愈一例胆管细胞癌（Science，2014） A “blueprint” for the treatment of pat
7、ients with T cells recognizing tumor-specific mutations. Steven A. Rosenberg, and Nicholas P. Restifo Science 2015;348:62-68 Published by AAAS 体外活化、扩增肿瘤记忆性T淋巴细胞 抗原活化的树突状细胞（抗原活化的树突状细胞（AADCAADC） Antigen-Pulsed DCVaccination (systemic) LeukapheresisDC Generation (GM-CSF, IL-4) Tumor Antigen Immune 363(
8、5):411-22 Sipuleucel-T治疗转移性前列腺癌 ，疾病进展时间不延长，但OS显 著提高4.1个月。 AADC可延长手术后黑色素瘤患者无进展生存期和生存率 AADC可延长晚期黑色素瘤患者的总生存期 LDC, 74LDC, 74岁岁, ,女女, ,胃癌术后胃癌术后复发后复发后5 5年余年余( (颈部颈部、纵膈及腹膜后淋巴结转移纵膈及腹膜后淋巴结转移、腹水中等量）、腹水中等量）Her-2Her-2 + + 手术 2010.6. 22 12周期化 疗 2010年7- 8月 2011年6-8 月 多发淋巴结转移 2011年9- 10月 612周期S1+Lapatinib 2012年1-
9、2月 SD 2012年3 月 2013年6- 11月 Lapatinib 35周期化疗 Lapatinib PDPDSDPR 2014年 1 月 EAAL 2011年6- 8月 2011年9- 11月 EAAL 2012年1- 2月 EAAL 2013年5、 11月 AADC-1 、2 2014年1、5 、8月 AADC-3 、4、5 2015年1 月 AADC-6 2015年1 月 2015年5 、6月 AADC-7、8 cCR cCR 2015年10月 CTLA4单抗/PD-1单抗 WDQ, 41岁, 男, 恶性黑色素瘤(右手中节） 术前化疗 2009年12月- 2010年2月 手术 20
10、10年2月2010年4月2010年5月 化疗 2010年10-12 月 化疗 未见复发转 移 放疗+化疗 PD 多发皮下转移 SDCR 2011年1-3 月 2011年5-11 月 AADC-4、 5、6、7、8 、9 2012年1-7、11 月 AADC-10 、11、12、 13、14、15 AADC-16 、17、18 2014年1、6 、10月 AADC-19 、20、21 AADC-1 、2、3 2013年2、6 、10月 2015年5月 AADC-22 CRPDCR CRCR AADC适应症 肿瘤抗原明确、免疫原性明确的肿瘤 疾病进展较为缓慢 ECOG PS 01 非特异性免疫治疗
11、 肿瘤微环境：反应性肿瘤间质 Tumor Microenvironment: Reactive Stroma Ipilimumab（-CTLA-4）和Nivolumab （-PD1）: 患者体内抗肿瘤T细胞被非特异性激活 Immune Monitoring of CTLA-4 and PD-1 Antibodies 血液淋巴细胞计数在治疗过程中的变化 CD4+ICOS+ 肿瘤抗原特异性抗体 肿瘤特异性T细胞 Treg MDSC PD-L1/PD-1表达 突变抗原 错配修复基因 Signatures of mutational processes in human cancer 体外活化、扩增肿
12、瘤记忆性T淋巴细胞 外周血 20-100ml 扩增及活化 回输 100ml/次，1-8次 培养及扩增14-35天 收集诱导的 杀伤细胞 扩增活化的淋巴细胞（EAL） EAL作用机制 体外活化扩增记忆性T细胞，获得含有大量肿瘤抗原特异 性效应细胞的混合T细胞 T细胞进入体内杀伤肿瘤细胞 记忆性T细 胞体外活化 扩增 EAAL细胞培养后肿瘤特异性T细胞比例显著增加 外周血T细胞体外培养前后的肿瘤抗原特异性分析 Donor A2-01A2-02A2-03 Cancer Antigen NY-ESO-1BC(%)0.170.860.32 AC(%)1.122.572.3 Multiple6.59 2.
13、99 7.19 MAGE-1BC(%)0.390.070.1 AC(%)0.251.150.51 Multiple0.64 16.43 5.10 MAGE-3BC(%)0.450.060.07 AC(%)0.280.360.36 Multiple0.62 6.00 5.14 MAGE-10BC(%)0.520.150.23 AC(%)0.250.220.48 Multiple0.48 1.47 2.09 P53BC(%)0.631.130.78 AC(%)5.2712.248.7 Multiple8.37 10.83 11.15 HIVBC(%)0.590.20.22 AC(%)0.240.2
14、50.31 Multiple0.41 1.25 1.41 FLUBC(%)1.060.60.66 AC(%)4.4411.7610.01 Multiple4.19 19.60 15.17 两项随机对照临床试验 Takayama T等Lee JH等 The Lancet, 2000Gastroenterology, 2015 适应应症根治术术后肝细细胞癌I、II期根治术术后肝细细胞癌 年龄龄20-80岁18-80岁 治疗疗开始 时间时间 术后2周术后2周 治疗疗周期 共5次回输。每周一次， 三次回输；每月一次， 二次回输 共16次回输。每周一次，四次回 输；每二周一次，四次回输；每 月一次，四次
15、回输；每三月一次 ，四次回输 疗效评价 试验方案 Takayama T等（2000，日本方案）Lee JH等（2015，韩国方案） 主要研究终终 点 首次复发时间发时间 及无复发发生存 率 无患者发生失访，随访期中值为 4.4年（0.26.7年 ）。在免疫治疗组 （76例）中，有45例患者（59%） 发生了肝癌的复发，而在对照组（74例）中则为 57 例（77%）。与对照组相比，免疫治疗组 出现首次 复发的时间 要明显延长（p=0.008）。 免疫治疗组 （44.0个月）RFS中位值较对 照组（30.0个 月）延长14.0个月。两组的RFS差异具有统计 学显著性 （p=0.010，单侧对 数秩
16、检验 ）。免疫治疗降低三种肿 瘤复发的风险 ：1）肝内复发（切除或消融边缘 2cm内 ），2）肝内远端复发（边缘 2cm外），3）肝外复发。 复发风险发风险 与对照组相比，免疫治疗组 将全面复发、早期复发 和大量复发的危险性分别降低了41%（p=0.01）、 51%（p=0.005）和56%（p=0.03）。 治疗组 相对于对照组的肿瘤复发或死亡的风险 比例为 0.63（95%置信区间CI，0.430.94），显示治疗组 相 对降低37%的风险 。 次要研究终终 点 肿肿瘤特异性生 存期 复发的状况对总 体的生存率有显著的影响（死亡的相 关危险性为21.895%可信区间7.265.8，p0.0001 ）。对于疾病特异的生存率，免疫治疗组显 著高 治疗组 的肿瘤特异性生存期较长 (HR, 0.19; 95% CI, 0.040.87; p= 0.02) 总总生存期 总生存率的差别在两组间 并无统计 学意义（p=0.09 ） 至数据截止时，两组患
