仿制制剂处方工艺研究

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1、LOGO 仿制制剂的处方工艺研究 LOGO 目 录 前 言1 仿制制剂处方工艺研究的基本思路2 处方研究及案例分析3 制备工艺研究及案例分析4 5 总 结 LOGO 前 言 处方设计研究不充分 关键工艺环节 缺乏研究及有效控制 工艺难于放大 新注册办法实施新注册办法实施 相关指导原则相关指导原则 仿制制剂处方工艺研究的主要问题 提升药品质量-仿制药处方及工艺研究的重点 LOGO 仿制药处方工艺研究的基本思路 1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制； 重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。 基本思路1：研究一般原则及方法同 化学药物制剂研究基本技术指导原则 2、加强制备工艺研

2、究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。 关键工艺环节及工艺参 数控制工艺验证 LOGO 仿制药处方工艺研究的基本思路 v基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？ 可获得被仿制品详细处方组成 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数） 对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？ LOGO 案例分析 v 某药物薄膜衣片 本地化生产 【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【

3、工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异 经40/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（ 0.5%） 明显高于国外产品。 【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试 验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。 LOGO 仿制药处方工艺研究的基本思路 v基本思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。 处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接

4、性 重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法 工艺验证及放大的研究 LOGO 处方研究及案例分析 v 可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证 研究，确定使用； 如调整辅料用量，进行筛选优化研究。 如该处方不采用，进行详细的处方研究。 案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产） 【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司 【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与 进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究： 本品与国外产品体外透皮试验比较研究， 也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标： 粘附力等）。 LOGO 处方研究及案例分析 v

5、 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。 案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（ 60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。 80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇 用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。 国内仿制产品-采用60年代已被淘汰的处方？ LOGO 处方研究及案例分析 确 定 处 方 处方筛选和优化 处 方 设 计

6、 处方组成考察 继续进行考察 筛选优化后确定处方 进行处方设计 来源、质量控制要求 被仿制品处方未知 LOGO 处方组成的考察-原辅料 v 调研原料药的理化性质和生物学性质 理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。 v 原料药的选择及质量控制 合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。 v 辅料选择的一般原则 符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。 v 详细调研辅料理化性质外，还需注意： 已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代

7、替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？ 相容性：药物与辅料间，不同辅料间 LOGO 注射剂原辅料的质量控制 v 采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。 杂质研究化学药品杂质研究技术指导原则 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理 v 选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽

8、可能采用注射剂常用辅料。 LOGO 注射剂原辅料的质量控制 v采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供进口药品注册证， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 v关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？ LOGO 辅料相容性研究 v指导原则 辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 物理混合 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25 1：0.05 物理混合 【

9、考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40/75%RH%，1个月？ 【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时， 辅料相容性研究是必要的。 LOGO 处方筛选和优化 v 制剂基本性能评价 -设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 -考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察 v 稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上 处方样品继续进行影响因素、加速考察 -直到可以区分不同处方的差异！ v 确定的影响制剂质量的关键因素 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就已 经确定。 特殊

10、制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进 一步调整和优化处方。 例：某缓释制剂体外研究显示释放符合规定，体内数 据显示释药速度过快。 LOGO 案例分析 v处方组成考察-原料药质量控制不符合要求 v 注射用汉防己甲素 口服/质量控制（其他生物碱8%，TLC法），含量98.0% （滴定法） v 注射用氯诺昔康 口服，未精制 质量控制（有关物质检查杂质总量1.0%，未达到注射用 原料药的质量要求） v处方组成考察-辅料的质量控制不符合要求 v 多烯磷脂酰胆碱注射液 【处方组成】主药，胆碱，维生素E，苯甲醇等 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合化学 药品注射剂基本技术要求的规定。 LOG

11、O 案例分析及各种胆碱盐质量控制 防腐剂、抗氧剂情况 防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的 作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据 胆碱盐质量控制情况 【熊去胆碱酸 】CP2005版 口服制剂用 含量：98.5% ，滴定法 ；杂质控制：TLC法 【猪去氧胆酸 】地升国标 人工牛黄原料用 含量：98.0% ，滴定法； 杂质控制：无 【胆酸 】中药标准 人工牛黄原料用 含量：80% ，UV法； 杂质控制：无 【脱氧胆酸钠 】未批准药用 企业标准 【去氧胆酸钠 】无进口注册申请证明性文件，也未提供制 备工艺和质量控制等研究资料 LOGO 案例分析 v 注射用吗替麦考酚酯 【原料药】口服，

12、杂质水平高（2.0%）； 【聚山梨酯80】 非注射用规格，化工产品，未精制，质量控制不符合要求 ，应当参照 EP/BP标准，并符合其它相关要求；并注意： 考虑二甘醇的毒性，残留溶剂检查增加2-氯乙醇和乙二 醇、二甘醇检查，限度分别为10ppm和0.25 增加含量测定：油酸限度60.0以上，其它脂肪酸限度 和项目可参考BP。 颜色对其质量有影响，需注意控制：颜色过深可能与所 含杂质有关（如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产 生、降解产物等） 口服（CP) 淡黄色至橙黄色 注射 参考BP（近乎无色） LOGO 案例分析 v处方设计未考虑药物性质辅料性质， 处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊 【处

13、 方】 二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料 ，辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶 出度考察 盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g1000g 【主要问题】 处方设计时日落黄用量缺乏依据！ LOGO 案例分析 v处方筛选优化缺乏关键考查项目，结果不可靠， 无法说明处方的可行性 克霉唑阴道片 【处方筛选】 设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、 pH值、融变时限、含量、有关物质 【主要问题】克霉唑为水难溶性药物 重点考察项目-溶出度？ 【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意： 水溶性差的原料药的粒度控制； 溶出度研究。

14、 LOGO 案例分析 双氯芬酸钠凝胶 【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等 【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目 - 经皮渗透情况的比较研究？ 【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外经皮渗透比较研究；考虑（可能的药效学研究）。 多潘立酮混悬剂 【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g对羟基苯甲酸丙酯0.2g， 辅料：蔗糖300g，助悬剂1000ml。 【主要问题】处方未筛选。含糖量30，防腐剂用量无试验依据 （筛选稳定性试验） 【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定 LOGO 2003年会议纪要 崩解时限检查 处方工艺要求 v

15、Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets vFDA认为处方工艺应首先考虑其剂型的特征 （在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体 ） 快速崩解：30秒？ FDA无意将其作为不同剂型区分标准！ 片重小：DRAFT GUIDANCE FDA推荐 500mg 辅料的水溶性？ 口腔残留? 沙砾感？ LOGO 案例分析 v 伏格列波糖口腔崩解片 【处方】主药0.2mg，微晶纤维素、交联聚维酮等水溶性辅料用 量占45以上 【问题】崩解时限检查合格 忽视处方设计和处方筛选研究，一个质量良好的分散片 可能检验合格 【问题分析】处方组成考察：主药水

16、溶性好，规格小（0.2mg） 辅料的合理选择：溶解性，口感，粒度； 处方设计：快速崩解，口感；选择合适的辅料 处方筛选及优化： 对辅料粒度等影响制剂特性关键项目控制； 崩解时限-是处方筛选的重要项目，方法应考虑剂型 特点，具有良好的区分能力 v 注意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的标准检验 更加重要。 LOGO 案例给我们的提示 v 认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究 有可能参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合 理性，哪个更优？ 原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅 料（给药途径、用量范围、发挥作用的合适条件、型号、生 产企业等）的质量控制是否符合要求？ 仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 重视辅料/主药相容性研究 v 处方设计应明确考察目的，有针对性研究 基于前期对药物/辅料考