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1、第二篇 药物制剂的基本理论 第九章 药物溶液的形成理论 1 w药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、 增溶方法、测定方法；药物溶液的性质 必须满足药用部位的要求，渗透压、pH 、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的 重要质量指标。 w结合药典的要求对测定方法及原理作简 要说明。 内 容 纲 要 2 一、 药用溶剂的种类 一、药用溶剂的种类 w（一）水溶剂 水是最常用的极性溶剂。液体制剂首选溶剂。 w（二）非水溶剂 药物在水中难溶或不溶时，选择适当的非 水溶剂增大药物的溶解度，制成溶液。 第一节 药用溶剂的种类及性质 3 w1. 醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁 二醇、异丙醇、聚乙二醇-200
2、、-300、- 400、-600、苯甲醇等。能与水混溶。 w2. 醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二 醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、 甘油。 w3. 酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳 酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水 混合，易溶于乙醇中。 4 w4. 酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油 酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、 肉豆蔻酸异丙酯等。 w5. 植物油类 如花生油、豆油、玉米油、 芝麻油、红花油等，作为油性制剂与乳 剂的油相。 w6. 亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇 混溶。 5 二、药用溶剂的性质 w 溶剂与药物的性质直接影响药
3、物的溶解 性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解 度参数的大小来衡量。 （一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数：在溶液中将相反电 荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大 小。介电常数借助电容测定仪，通过测定 溶剂的电容值C求得。 定义 6 w介电常数是个无因次的数值，介电常数 C/C0 (9-1) C0在电容器在真空时的电容值，通常 测得空气的介电常数接近于1。常用溶剂 的介电常数数据见表9-1，介电常数大的溶 剂的极性大，介电常数小的极性小。 7 溶剂剂介电电常数溶剂剂 溶质质 极 性 递递 减 80水 无机盐盐、有机盐盐 水 溶 性 递递 减 50二醇类类糖、
4、鞣质质 30甲醇、乙醇蓖麻油、蜡 20 醛醛、酮酮、氧化 物、高级级醇 树树脂、挥发挥发 油 、弱电电解质质 5 己烷烷、苯、四 氯氯化碳、乙醚醚 脂肪、石蜡、烃烃 类类、汽油 0 矿矿物油、植物 油 表9-1 物质的溶解度与溶剂介电常数 8 w溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力 有关。相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、 介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中 溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性 能。 （二）溶解度参数 定义 溶解度参数（solubility parameter)表示 同种分子间的内聚能，也表示分子极性大小 。溶解度参数越大，极性越大。 9 (9-
5、2) 溶剂或溶质的溶解度参数i可用下式表示。 (9-3) 表示同种分子间的内聚力，两种组分的值越 接近，越能互溶。若不形成氢键，也无其他复 杂的相互作用，且两组分的相等，则该溶液 为理想溶液。 一些溶剂与药物的见表9-2、9-3（P223) 10 例: 求25时水的溶解度参数。已知 H2O 气化热Hv=43932J/mol， Vi=18.01cm3 在生物过程中的应用 生物膜脂层的平均值为17.80，与正己 烷的=14.93和十六烷的=16.36较接近，整 个膜的平均值为21.07，很接近正辛醇的 =21.07。因此，正辛醇常作为模拟生物膜相 ，求分配系数时的溶剂。 11 第二节 药物的溶解度
6、与溶出速度 一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 定义 溶解度（solubility）是指在一定温 度下（气体在一定压力下），在一定量 溶剂中达饱和时溶解的最大药量。是反 映药物溶解性的重要指标。 溶解度常用一定温度下100g溶剂中(100g溶液、 100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。 12 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L来表示。 w例：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46% 。中国药典2005版对溶解度有7种提法 ：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30) ；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。
7、 药物的溶解度数据可查阅各国药典、The Merk Index、溶解度手册等。 13 药物的特性溶解度（intrinsic solubility） 是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或 缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓 度，是药物的重要物理参数之一。 1.药物的特性溶解度及测定方法 定义 口服药物的特性溶解度小于1mg/ml时，就可能 出现吸收问题，特性溶解度与溶出速率具有一定的 相关性并具有等同的意义。 （二）溶解度的测定方法 14 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定。 某药物在0.1mol/L NaOH溶液中的溶解度约为 1mg/ml。实测时配制，即分别将3、6、12、
8、24mg药 物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量-溶剂体 积的比率分别为1、2、4、8，将配制好的溶液恒温持 续振荡达溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作 适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药 物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横 坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶 解度。 15 曲线A：解离或缔合，杂质增溶；直线B：纯度高，无解离与 缔合，无相互作用；曲线C：存在盐析或离子效应。 图9-1 特性溶解度测定曲线 16 平衡溶解度：（equilibrium solubility ）或表观溶解度（apparent solubility）。尤 其是酸、碱性药
9、物。 2.药物的平衡溶解度及测定方法 药物溶解度的数值多是平衡溶解度 定义 测量方法：取数份药物，配制从不饱和溶液 到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡 至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药 物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度 C作图。 17 图中曲线的转折点，即为该药物的平衡溶解度 。 图9-2 平衡溶解度测定曲线 18 w测定溶解度时，一般需要在低温（4） 和体温两种条件下进行。要注意恒温搅 拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂 中的溶解平衡时间由实验确定；测定取 样时要保持温度与测试温度一致和滤除 未溶的药物，这是影响测定的主要因素 。 19 “结构相似物质易互溶” （三）影响药
10、物溶解度的因素及增加药 物溶解度方法 1. 药物溶解度与分子结构 此外，氢键作用；药物成盐；分子中亲 水基团的引入，都对溶解度有影响。 2. 药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，阳离子周 围保持有一层水。 20 离子大小、离子表面积是水分子极 化的决定因素。离子的水合数目随离子 半径增大而降低。一般单价阳离子结合 4个水分子。 药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶 解度，具体情况见表9-5。 21 表9-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 药物 溶剂熔点/ 25溶解度 （mg/ml） 氨苄青霉素 （无水物） 200 10.10 水（3：
11、1） 2037.60 苯乙派啶酮 （无水物） 680.92 水（1：1） 830.26 琥珀酰磺胺嘧 啶 （无水物） 1880.39 戊醇（1：1） 1910.80 水（1：1） -0.10 丙酮缩氟氢 羟龙 （无水物） 2200.06 乙酸乙酯（0.5： 1） -0.15 戊醇（7：1） -0.33 比例为溶剂和药物的摩尔比22 3多晶型的影响 同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶 剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子 排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产 生多晶型（polymorphism）。 晶型不同，导致药物的熔点、溶解速度、溶 解度等也不同。 例如维生素B2。 23 w
12、无定型（amorphous forms）为无结晶结构的 药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和 溶解速度较结晶型大。 w例: 新生霉素 假多晶型化合物（溶剂化物）： 溶解度和溶解速度：水合物C（即C不超过10%Cs）时，9-7式可简化为 ： （9-7） (9-9) (9-9)式的溶出条件称为漏槽（sink）条件。 39 Sink condition可理解为药物溶出后立即被移出 ，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低 。 当S不变时 ：特性溶出速度常数。单位时间单位面积 药物溶出进入溶液主体的量。 小于1mg/mincm2时，溶出限制吸收。 40 （二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出的
13、方法 影响溶出速度的因素 w1.固体的表面积 w2. 温度 w 3. 溶出介质的体积 w4. 扩散系数 在温度一定的条件下，扩散系数大小 受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。 w 5 .饱和层的厚度 饱和层的厚度与搅拌程度有关 ， w6.其他（剂型、辅料等） 41 第三节 药物溶液的性质与测定方法 （一）渗透压 定义：溶液的渗透压（osmotic pressure） 对注射剂、滴眼剂、输液等有重要意义。 渗透压的单位Osm表示，即渗透压摩尔 浓度。1Osm是6.0221023个粒子（分子或 离子）在1L水中存在的浓度。毫渗摩尔 (mOsm)，1mOsm=1/1000 Osm。 一、药物溶液的
14、渗透压 42 n:溶质分子溶解生成的离子 (二 )渗透压测定方法 冰点降低法 T=K m (9-12) K:冰点降低常数；m:非电解质的渗透压摩尔浓度。 由于电解质溶液的解离作用，溶液中质点数目 发生改变，9-12式同样修正 T = iK m 式中，i渗透系数。 43 药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得， 溶液渗透压与该溶液的T关系式如下： = RTT/K 等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪液的渗透 压相等。 0.9%NaCl水溶液为等渗溶液，渗透压应为308 mOsm (921000/58.45) ，是NaCl在溶液中全部解离i=2计算 求得的。 实际上0.9%NaCl溶液i值不
15、等于2而是1.86 ，因此实测值为286 mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰点 降低值TKfm=1.861.869/58.45=0.533。 44 人体血浆的冰点降低值T0.52。因此药物 溶液的冰点降低值不得低于0.52。 要求注射液为等渗溶液(isoosmotic solution)，等 渗溶液不一定是等张溶液(isotonic solution) ,有的等渗 溶液也产生溶血。 例: 2.0%硼酸溶液与眼角膜是等张，却可使红细胞迅 速破裂，发生溶血。 例: 盐酸普鲁卡因的等渗溶液也可使红细胞破裂而溶 血，此时以NaCl调节等渗可避免溶血。 45 对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压 比
16、较困难，故常采用测量药物溶液的T来间 接测定其渗透压摩尔浓度。 1. 测定装置 冰点下降法测渗透压图 a. 冷却剂; b. 冷却槽; c. 冷却液 ; d. 测试液; e. 测试管; f. 热敏电阻温度计; g. 振动棒; h. 磁头; i. 温度控制显示器 46 w2. 操作 将测试液装入测试管，放入带有温度调节 器的冷却部分、插入热敏电阻，浸入测试管溶液 中心，冷却降温，使溶液结冰，仪器显示此时的 温度（溶液的冰点），求T，求渗透压摩尔浓度 。 w3. 渗透压比 药物溶液渗透压常采用与 0.9%NaCl溶液渗透压比来表示： 渗透压比 = OT/OS (9-13) OT：药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS：标准液0.9%NaCl 溶液的渗透压摩尔浓度。 47 1.生物体系pH 药物溶液pH要求与生物体
