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1、主题: GDM （妊娠糖尿病） 妊娠早期 HbA1c 5.9是筛查糖尿病及识别不良妊娠结局风险的最佳切点 前言 育龄期妇女的糖尿病患病率呈显著性增加（1-3）。与短期存在的妊娠期糖尿病 （GDM）相比，未能识别的糖尿病与妊娠不良结局相关，可能增加先天畸形和 围产期死亡的风险（4）。孕早期诊断为 GDM 者，围产期死亡率和先兆子痫也 增加（5,6）。不幸的是，2 型糖尿病患者的未诊断率高达 30-50（1,7）， 有些患者在妊娠期间仍未被发现，直到 2428 孕周行常规 GDM 筛查时才被确 诊，此时的不利影响可能已经很明显。 国际妊娠合并糖尿病研究组（IADPSG）（8），美国糖尿病协会（AD
2、A）（9） 和世界卫生组织（WHO）（10）联合推荐，在孕妇首次产检时行糖尿病（也称 为“显性“糖尿病）筛查；然而，采取何种筛查方法以及诊断的切点仍不确定。 HbA1c 检测是一种很有吸引力的选择，因为它操作简便，无需空腹，较易添加 到妊娠早期的常规化验中（如首次产检），比血糖测定具有更好的稳定性和可重 复性（11）。曾经推荐将 HbA1c6.5（48mmol/mol）做为妊娠女性诊断糖尿 病的切点（8-10）；但这是基于非妊娠者的数据。在妊娠早期 HbA1c 水平呈下 降趋势，14 周约下降 0.5（5.5mmol/mol）（12-14），所以妊娠期的 HbA1c 切点可能偏低。迄今为止，与
3、传统的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）相比，尚无 探讨用妊娠早期 HbA1c 水平筛查糖尿病的前瞻性队列研究，也未推荐识别不良 妊娠结局风险的 HbA1c 切点。然而，这些糖尿病女性若在 24-28 孕周行常规 GDM 筛查之前得到干预，将会大有获益。 本研究的目的是寻找最佳的妊娠早期 HbA1c 切点，筛查糖尿病，识别与不良妊 娠结局相关的风险，使其从早期检测和管理中受益。 本节要点 育龄期妇女的糖尿病患病率呈显著性增加。 与短期存在的妊娠期糖尿病（GDM）相比，未能识别的糖尿病与妊娠不良结局相 关，可能增加先天畸形和围产期死亡的风险。 不幸的是，2 型糖尿病患者的未诊断率高达 30-50（1
4、,7） ，有些患者在妊娠期 间仍未被发现，直到 2428 孕周行常规 GDM 筛查时才被确诊，此时的不利影 响可能已经很明显。 国际妊娠合并糖尿病研究组（IADPSG） （8） ，美国糖尿病协会（ADA） （9）和世 界卫生组织（WHO） （10）联合推荐，在孕妇首次产检时行糖尿病（也称为“显 性“糖尿病）筛查；然而，采取何种筛查方法以及诊断的切点仍不确定。 本研究的目的是：a) 寻找最佳的妊娠早期 HbA1c 切点，筛查糖尿病，b) 识别与 不良妊娠结局相关的风险，使其从早期检测和管理中受益。 研究设计和方法 这项前瞻性队列研究是 2008 年 2 月 1 日至 2010 年 8 月 31
5、日在新西兰基督城 的一个初级保健中心进行的。该地区的所有孕妇在首次产检时都检测 HbA1c 和 随机血浆葡萄糖（RPG）。本文不对 RPG 数据进行报告。本研究选取首次产检 行 HbA1c 检测并于 20 孕周前 （140 天） 完成标准 75 克葡萄糖 2-h OGTT 筛查 糖尿病和 GDM 的孕妇做为受试者。 行早期 OGTT 的排除标准是已知患有糖尿病 或妊娠失败。 回顾性地应用 WHO OGTT标准定义糖尿病 （空腹126 mg/dL 7.0 mmol/L或 2h 200 mg/dL 11.1 mmol/L）和 GDM（空腹92 mg/dL 5.1 mmol/L， 1h 180 mg
6、/dL 10.0 mmol/L， 或 2h 153 mg/dL 8.5 mmol/L） 。 然而， 在研究期间， 是根据新西兰的 OGTT 标准为孕妇提供 GDM 管理 （空腹99 mg/dL 5.5 mmol/L或 2 小时162 mg/dL 9.0 mmol/L）。 首先获得孕期保健人员（全科医生，助产士和产科医生）的知情同意，为首次产 检孕妇检测HbA1c与RPG。 之后由研究助产士联系完成HbA1c与RPG的孕妇， 签署行 OGTT 的知情同意。在研究期间，所有孕妇均接受助产士和/或产科医生 的标准检查。那些未行早期 OGTT 者，或行早期 OGTT 但低于新西兰 GDM 诊 断标准者
7、，被告知在 24-28 孕周参加常规 GDM 筛查，行 75g OGTT，或 50g 葡 萄糖负荷试验阳性者（血浆葡萄糖 1h140.5 mg/dL 7.8 mmol/L）加行 75g OGTT。 收集数据的研究助理盲于 HbA1c 和 OGTT 结果。与人口统计学和妊娠结局相关 的数据来源于分娩预约单及电子或纸质医疗记录。 所有数据均被录入到同一数据 库，并行重复检查以保证数据的准确性。所有血液学检验均有电子格式的结果。 由三个独立的实验室参与血液取样和分析；报告 OGTT 结果的技师盲于 HbA1c 结果。 三个实验室所使用的 HbA1c 测定方法和仪器是相同的 （高效液相色谱法， Bio
8、-Rad 公司），如果检测到异常的血红蛋白变体，则用 In2it 亲和层析放射免 疫法测定 HbA1c（Bio-Rad 公司）。HbA1c 检测的室间差异约为 0.02，血样 采集及预处理按照各实验室流程进行操作。 妊娠结局的分析仅限于在 20 孕周（140 天）前完成第一次产检者。以下情况 也不纳入分析：HbA1c6.5（48mmol/mol），在妊娠期间的任何阶段接受 GDM 治疗，多胎妊娠。除外这些情况的理由是，已有证据显示，糖尿病患者、 HbA1c6.5 （48mmol/mol） 和多胎妊娠者不良妊娠结局的风险增加， GDM 治疗可能会改变妊娠结局并造成分析结果的偏倚。没有分娩记录（流
9、产，终止妊 娠，失访/异地分娩）者仍被纳入先天畸形的分析，但在行其它结局分析时被排 除在外。参照澳大利亚新南威尔士大学的全国围产期流行病学和统计学分类，对 主要的先天畸形进行分析，不包括染色体异常所致畸形和轻度异常如畸形足。先 兆子痫的定义参照国际协作组妊娠期高血压标准（15），20 孕周后新发或高血 压恶化，并出现以下一种或多种情况：蛋白尿（PCR30 mg/mmol），孕妇的 其它器官功能障碍，胎儿生长受限。围产儿死亡的判断采用新西兰标准，定义为 20 孕周或出生体重400g 的胎儿死亡，直到产后 28 天。肩难产被定义为头部 娩出后的难产， 需要助产如 McRoberts 手法， 耻骨上
10、加压， 或阴道内手法治疗。 使用英国伯明翰围产期研究所的 GROW 法计算出生体重的百分位数，这种计算 方法校正了产妇年龄、胎次、身高、体重（不限制）、种族以及分娩时的胎龄和 胎儿性别。 生物统计学家参与研究的设计与分析。为达到筛查糖尿病的目的，HbA1c 切点 的敏感度应不低于 90，若精度（CI）约为 6，则需要纳入 105 例 20 孕周前 OGTT 异常的受试者。鉴于本地区每年的分娩人数约为 5,000，GDM 的患病率 约为 5.6， 其中 25-30在妊娠前既已合并高血糖 （基于新西兰的随访数据） ， 假定因入排标准和拒绝参与而造成的流失率为 50，要实现这一样本量，估计 需要有
11、15,00018,000 位孕妇接受 HbA1c 检测。 使用 SAS9.1 版统计软件进行分析。在妊娠早期行 HbA1c 检测，20 孕周（140 天）前完成金标准的 OGTT 试验。限定这一时间节点的目的之一是为了去除妊 娠诱导胰岛素抵抗所致的混杂影响（16,17）。由于条件所限，无法让所有孕妇 进行早期 OGTT， 仅限于 HbA1c5.6 （38mmol/mol） 或 RPG99 mg/dL （5.5 mmol/L），这是澳大利亚国家卫生和医学研究委员会所认可的（18），有 1,000 名序贯就诊的孕妇虽 HbA1c 与 RPG 水平均低于上述界限，但也进行了 OGTT 试验（流失率达
12、 80时允许这样收集 200 例小样本）。鉴于选择标准不同，按 Potthoff 所述（19），在对相关数据进行加权及校正处理后，分别行敏感度和特 异度分析。 用中间-P 确切法推算阳性预测值和阴性预测值的 CIs。 使用 Epi 2.3.1 在线统计软件包分析相对危险度（RR）及其 CIs（20）。 本节要点 研究设计：前瞻性队列研究 研究时间：2008 年至 2010 年，在新西兰的基督城，对首次产检的女 性行 HbA1c 检测。 与人口统计学和妊娠结局相关的数据来源于分娩预约单及电子或纸质 医疗记录。 本研究按照世界卫生组织（WHO）标准，提取妊娠早期行 OGTT 并检 测 HbA1c
13、的数据子集进行分析。 结果 在 31 个月中有 1,6122 位孕妇接受 HbA1c 检测，检测时间的中位数（四分位距 IQR） 为孕 47 （38-62） 天。 HbA1c 的平均水平为 5.3 0.3 （34 3.3mmol/mol） ， 有 33 例（占 0.2）HbA1c6.5（48mmol/mol）。 在20孕周前 （140天） 行OGTT的有974例， 占受邀检查人数的23.2 （4,201） ， 完成 OGTT 的中位数时间为妊娠 99（84-113）天。整个队列中早期行 OGTT 的 分布情况列于图 1， 符合 OGTT 糖尿病标准的有 15 例，HbA1c 中位数为 6.5（
14、48mmol/mol）， 范围在 5.9-8.9（41- 74mmol/mol）；最低四分位距 HbA1c6.1 （43mmol/mol）。 根据 20 孕周前的 OGTT 结果，符合 GDM 标准的有 170 例（不包括那些符合糖尿病标准的），平均 HbA1c 为 5.8（40mmol/mol）， 范围在 4.8-7.3（29-56mmol/mol）。HbA1c 偏高者更愿意接受早期 OGTT， HbA1c30 mg/mmol), other maternal organ dysfunction, or fetal growth restriction. Perinatal deaths w
15、ere defined by New Zealand criteria as deaths occurring at 20 weeks gestation or a birth weight of 400 g irrespective of gestation up to 28 completed days after birth. Shoulder dystocia was defined as a difficult delivery after birth of the head, requiring maneuvers such as McRoberts maneuver, supra
16、pubic pressure, or intravaginal manipulation. Customized birth weight centiles were calculated using the GROW Bulk Centile Calculator version 6.7 from the Perinatal Institute, Birmingham, U.K., which adjusts for maternal age, parity, height, weight (without limits), and ethnicity as well as for gestational age at delivery and sex. A biostatistician was involved in study design and performed the analysis. An
