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1、糖尿病并发症统一机制的新思路 2008.11.30 糖尿病流行预测：20032025年 年20032025 名次国家糖尿病病人 (百万) 1印度35.573.5 3美国16.023.1 2中国23.846.1 20-79 Age group IDF Diabetes ATLAS second edition; 10 糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害： l糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的 患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因 l促使心血管病变加重， l严重降低患者生活质量 随着病程进展 将不可避免地出现糖尿病神经病变 DM
2、诊断后(年 ) 周围神经病变的发生比例 CDC website. 治疗策略治疗策略: : 预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血 脂、吸烟等） 基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗 氧化应激治疗 对症治疗：如症状控制等 Diabetes Care,2005,28（4）：956-962 2005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣 言 Diabetes Care,2005,28（4）：956-962 l基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。 l对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化 应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，旨在清除氧自 由基 l-硫辛酸的疗效和安全性数据已
3、有证据支持，基于 此，建议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗 新策略。 基于发病机制的治疗策略 血糖 DPN 神经元损害 多元醇通路 AGE途径 PKC途径 己糖胺通路 Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820 高血糖所致细胞损伤的四条信号通路 l四条信号通路之间没有明显联系； l抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破； l所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性 氧化产物（ROS）生成增多 Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820 统一发病机制学说提出 基于以上背景，提出统一机制学说 线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过
4、多（氧化应激 ）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因 血糖 DPN 神经元损害 多元醇通路 AGE途径 PKC途径 己糖胺通路 氧 化 应 激 Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820 线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所 致细胞损伤的四条通路 高糖环境下线粒体呼吸链中 氧自由基生成过多氧自由基生成过多激活4条旁路途径 多元醇通路 山梨醇 神经组织摄取肌醇 Na+-K+-ATP酶活性 神经细胞生理功能 神经传导速度神经传导速度 细胞渗透性，亲亲水性 细胞水肿变性 神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代 谢平衡破坏谢平衡破坏 NADPH和GSH消耗 神经细胞易受神经
5、细胞易受 自由基损伤自由基损伤 医学综述，2007，13（10）：761-762 多元醇通路激活神经病变 整合 素 基质 葡萄 糖 细胞内蛋白糖基化 AGE前体 细胞内转运体 转录因子 转录 蛋白 AGE 受体 AGE 受体葡萄 糖 AGE 血浆 蛋白 生长因 子细胞 因子 巨噬细 胞系膜 细胞 Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820 AGE途径激活 AGE途径 AGE生成 引发信号转导级联反应 影响细胞黏附和细胞间 反应 改变蛋白转运及功能 与RAGE结合 AGE聚积于营养神 经的血管壁 血管壁厚度 管腔狭窄 神经缺血缺氧性 损害医学综述，2007，13（
6、10）：761-762 AGE途径激活神经病变 血流异常血管性渗透 毛细血管 闭塞 血管闭塞前炎性基因表达多种作用 高血糖 Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820 PKC途径激活 葡萄 糖 葡萄 糖 6-磷酸 葡萄糖 6-磷酸果 糖 糖酵解途径 6-磷酸葡糖胺 细胞核 Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820 己糖胺通路激活神经病变 己糖胺通路 进行性细细胞功能障碍 神经细胞生理功能 神经营养支持 致病性细胞因子（TNF- 、TGF- 1）表达 神经病变发生 医学综述，2007，13（10）：761-762 己糖胺通路激活神
7、经病变 糖尿病并发症 NAD(P)H 氧化酶 高血糖 过氧化亚硝酸盐 线粒体 硝基酪氨酸 内皮功能不全 黏附分子 促炎因子 细胞因子 多元醇通路 AGE形成 己糖胺通路 硝基酪氨酸 Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004 l为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由 基清除和代谢信号通道阻断剂 l抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受 到重视 l传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定 。需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物 统一机制学说带来的启示 奥力宝-强效氧化应激抑制剂 S
8、S CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2 COOH CHCH2 SH CH2CH2 CH2 CH2 CH2 COOH CH SH 被组织摄取并转变为二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、 -硫辛酸是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入 到细胞中的各个部位抗氧化作用 2008年ADA指南推荐 Ziegler D. Diabetes Care. 2008;31(Suppl2): S255-S261 l清除自由基： 硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮 簇的NO- 、-OONO DHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO- 等
9、l螯合金属离子： 金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂 ALA螯合金属离子可降低OH-形成 l再生其他抗氧化剂： 硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生 物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平 国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264 -硫辛酸（ALA）的生物学作用 n细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素 C、维生素E 刘红林等. 中国药物与临床.2005, 5(1):37-38 -硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激 （1）显著优于其他抗氧化剂 -硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激 （2）螯合金属离子、减少自由基生
10、成 l金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质 过氧化的启动剂, 能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基 (OH-) , 导致组织损伤。 lALA 和其在体内转化的DHLA（二氢硫辛酸） 能够螯合这 些金属离子, 降低OH的形成，减少组织损伤。 n增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1 Diabetes，2000，49：1006-1015 -硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激 （3）再生其他抗氧化剂 * * * 清除自由基 螯合金属离子 减少自由基形成 再生其他 抗氧化剂 保护血管内皮功能 调节血管反应性舒张 增加营养血管血流量 增加Na-K-ATP酶活性 恢复周围神经 能量消耗
11、通路 纠正神经肽类缺陷 促进神经纤维再生 改善神经传导速度 氧化应激 改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能 -硫辛酸 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264 -硫辛酸（ALA） 基于统一机制，针对发病基础环节 国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264 -硫辛酸（ALA）改善微循环 （1）保护血管内皮功能 l避免血管内皮遭受氧化应激损伤 l降低细胞间黏附分子-1( ICAM21)、血管细胞黏 附因子-1(VCAM21) l降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊 乱 l抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降2 l调节NO介导的内皮细胞依
12、赖性血管舒张2 1、Diabetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264 -硫辛酸（ALA）改善微循环 （2）增加神经营养血管的血流量 国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264 Sekido H , Suzuki T , Jomori T , et al，Biochem Biophys Res Commun ,2004 ,320 :2412248. -硫辛酸（ALA）改善周围神经功能 （1）纠正神经肽类的缺陷 l使神经肽类、神经营养因子、P物质恢复正常 l促进神经纤维再生 l抑制AGEs诱导的细胞凋亡 1、Di
13、abetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264 ALA显著改善趾末端神经传导速度 -硫辛酸（ALA）改善周围神经功能 （2）加快神经传导速度 * l硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加32，接近正常 l通过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小 神经纤维的传导 Diabetes，2000，49：1006-1015 -硫辛酸（ALA）恢复能量通路 增加Na+-K+-ATP酶活性 mol/g/h * 临床应用前景 l统一发病机制提出氧化应激氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节 ，为糖尿病
14、周围神经病变治疗提供了新的治疗方向 l-硫辛酸（奥力宝）具有强效抑制氧化应激作用，通过增加 神经营养血管的血流量、加快神经传导速度、增加神经 Na+_K+_ATP 酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状 l已有多项临床实验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病 周围神经病变疗效显著且安全性良好 l-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策 略 l基础治疗：控制血糖 l对因治疗 抗氧化应激：抗氧化剂1，2（奥力宝） 改善神经营养血管障碍 改善代谢 l神经修复：神经修复剂（弥可保） l对症治疗：改善临床症状 l其他治疗 1.D. Ziegler,et al. Diabetic Medici
15、ne,2004(21) 114121 2.2005年中国糖尿病防止指南 糖尿病周围神经病变治疗原则 l奥力宝通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经 的损伤而起作用。 l各项研究证实：奥力宝 600mg/天，静脉点滴，连续治疗3 周，临床疗效显著且安全性良好 奥力宝显著改善DPN的各种症状，尤其是疼痛和烧灼感 奥力宝显著改善NIS 和NIS(LL)评分 SYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度 l在ADA 糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，-硫辛酸应 作为DPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因 治疗的新策略 对因治疗-抗氧化应激 奥力宝 清除自由基 螯合金属离子 减少
16、自由基形成 再生其他 抗氧化剂 保护血血管内皮功能 调节血管反应性舒张 增加营养血管血流量 增加Na-K-ATP酶活性 恢复周围神经 能量消耗通路 纠正神经肽类缺陷 促进神经纤维再生 改善神经传导速度 氧化应激 改善局部微环境代谢紊乱 恢复病变神经功能 奥力宝基于DPN发病机制，针对病因环节治疗 1、Diabetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264 容易高浓度地转运入神经细胞细胞器 增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成 l 促进髓鞘形成物质-磷脂合成 促进轴突再生 加快突触传递的早期恢复 “ ” 恢复被减少的神经传递物质 修复受损伤的神经组织弥可保 3 促进轴浆转运 3 3 7 6 5 4 2 1 总 结 l鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性 氧化产物（ROS）生成增多，提
