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1、,白细胞分化抗原和黏附分子,金伯泉,第四军医大学免疫学教研室,教学目的,在掌握免疫学基本理论基础上，了解免疫学 研究的发展动态 培养跟踪免疫学与本学科相结合的最新进展 的能力 开阔与免疫学结合的本学科科研思路，逐步 提高科研设计的水平 熟悉目前常用的免疫学研究的方法，提高实 验技能,参考教材的专著,龚非力主编医学免疫学（第3版, 科学出版社, 2009年） 周光炎主编免疫学原理（第2版, 上海科学技术出版社, 2007年） 曹雪涛主编免疫学前沿进展（人民卫生出版社, 2009年12月） Murphy K et al. Janeways Immunobiology (7th edition, 2
2、008) Abbas AK et al. Cellular and Molecular Immunology (6th edition, 2007) Paul WEFundamental Immunology(6th edition, 2008),第一章 白细胞分化抗原,（leukocyte differentiation antigen, LDA）,白细胞在分化成熟为不同谱系(lineage) 和分化不同阶段以及活化过程中，出现或消 失的细胞表面标记 表达在不同分化阶段的红系和巨核细胞/ 血小板谱系 广泛分布于非造血细胞如血管内皮细胞、 成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等 HCDM/HL
3、DA,CD,（cluster of differentiation）,应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别同一种分化抗原归为同一个分化群（CD） CD1CD363，大致划分14个组,人CD分组（2010年）,分 组 CD（举例） T细胞 CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152(CTLA4)、 CD154(CD40L)、CD272(BTLA)、CD278(ICOS)、CD294(CRTH2) B细胞 CD19、CD20、CD21、 CD40、CD79a(Ig)、CD79b (Ig)、 CD80 (B7-1)、CD86 (B7-2) 、CD
4、267(TACI)、CD268(BAFFR)、 CD269(BCMA)、CD307(ae)、CD351(FCA/MR) 髓样细胞 CD14、CD35(CR1)、CD64 (FcRI)、CD256(APRIL)、 CD257(BAFF)、CD312(EMR2) 血小板 CD36、CD41(整合素IIb)、CD42aCD42d、CD51(整合素v) 、 CD61 (整合素3) 、CD62P(P选择素) NK细胞 CD16 (FcRIII) 、CD56(NCAM-1)、CD94、CD158(KIR)、 CD161(NKR-P1A)、CD314(NKG2D)、CD335(NKp46)、 CD336(N
5、Kp44)、CD337(NKp30) 非谱系 CD30、CD32(FcRII)、CD45RA、CD45RO、CD46(MCP)、 CD55(DAF)、CD59、CD252(OX40L)、 CD279(PD1)、 CD281CD284(TLR1-TLR4)、CD289(TLR9)、 CD305(LAIR-1)、 CD306(LAIR-2)、CD319(CRACC),人CD分组（2010年）,How many human CD numbers will be named? Human protein-coding genes: 21150 Estimated human genes coding
6、for membrane proteins: 5500 (Appr. 26% of known human protein-coding genes) Having generated human cell membrane proteins: 3702 Estimated human leukocyte/ lymphoid tissue cell surface molecules: 2500 Identified genes expressed on membrane on immune cells or in lymphoid tissues: 1050 Named CD cell su
7、rface molecules : 363 (35% of known leukocyte cell surface molecules),Ig superfamily GPCR superfamily C-type lectin family Cytokine receptor family Protein kinase superfamily MHC class family Solute carrier family TNFR superfamily Integrin family Tetraspanin family ABC transporters superfamily TNF s
8、uperfamily Peptidase protein family Cadherin superfamily Toll-like receptor family Sialomucin family Leucine-rich repeat family,0 50 100 150 200,LDA胞膜外区结构,免疫球蛋白超家族(IgSF) III型纤连蛋白(Fn3) 细胞因子受体结构域(CKR) 整合素家族(integrin family) C型凝集素结构域超家族(CL-SF) 钙黏蛋白家族(Cadherin family) 补体调节蛋白(CCP) 表皮生长因子(EGF)结构域 肿瘤坏死因子超家
9、族(TNFSF) 肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF) 富含半胱氨酸清除剂受体(SRCR) 富含亮氨酸重复序列(LRR),LDA胞浆区结构,蛋白酪氨酸激酶(PTK)，RTK 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase) 死亡结构域(DD) 免疫受体酪氨酸活化模体(ITAM) 免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM) Toll/IL-1受体结构域(TIR结构域) 其它：多种,CD3分子,结构：TCR/CD3复合物（TCR /CD3 ） 、链：IgSF； 或 ，I型整合性膜蛋白 胞浆区均含ITAM 分布：T细胞，胸腺细胞 配体及相关分子：TCR/CD3复合物中，TCR识别MHC/抗原肽复合物， CD3 链胞浆区I
10、TAM与ZAP-70中SH2结构域结合 功能：MHC/抗原肽TCR/CD3CD3分子 胞浆区ITAM中Y磷酸化结合ZAP-70传递活化信号 CD3mAb：T细胞标记，分离T细胞（免疫磁珠等） 体外应用刺激T细胞CD3AK 体内应用清除T细胞免疫抑制，防治肾移植排斥反应（1986，FDA）,CD4分子,结构：I型，胞膜外区4个IgSF结构域：V(D1)、C2(D2)、C2(D3)、C2(D4) 分布： CD4+ T细胞（Th0, Th1, Th2, Treg, Th17, Tfh) 胸腺中不成熟的CD4+ CD8+ 胸腺细胞亚群（DP） 配体及相关分子： 配体：D1、D2结合MHC II类分子的
11、非多态区 D1是HIV受体（结合gp120） D4是IL-16受体 胞浆区CXCP可结合p56LCK激酶 功能：MHC II类分子限制的Th 细胞识别抗原的辅助受体，参与信号转导 CD4 mAb：分离CD4+ T细胞，是不同CD4+效应或调节性T细胞的标志， CD4细胞上的CD4分子可与IL-16结合，介导Th(Th1)细胞的趋化。 抗CD4单抗治疗皮肤性T细胞淋巴瘤进入临床期验证。,CD4分子结合的配体,CD8分子,结构：I型，IgSF， 异源二聚体，各有 1个V样区 分布： CD8+ T细胞（CTL或Tc :Tc1、Tc2） 胸腺中不成熟的CD4+ CD8+ 胸腺细胞亚群（DP） 部分NK
12、细胞和T细胞表达CD8(/) 配体及相关分子： CD8 链V样区结合MHC I类分子的非多态区（3） 链胞浆区CXCP可结合p56lck 激酶 功能：MHC I类分子限制的CD8+ T 细胞识别抗原的辅助受体， 参与信号转导 CD8 mAb：CD8+ T细胞（CTL）标记，分离CD8+ T细胞亚群 抗CD8mAb可抑制CTL活性，sCD8水平与某些疾病相关,CD28分子,CD28家族分子：CD28、CTLA-4、ICOS、PD1和BTLA 结构：I型，IgSF(V)，同源二聚体 分布：T细胞（CD4+和约50%CD8+），部分浆细胞 配体及相关分子：配体：B7家族：B7-1(CD80)，B7-
13、2(CD86) 胞浆区可结合磷酸肌醇3激酶（PI-3K）以及Grb2/Sos信号 分子中的SH2结构域 功能：辅助刺激分子：CD28(T)-B7(APC/B)相互作用，提供T细胞 辅助刺激信号(第二信号) 第一信号：MHC/抗原肽（APC）TCR/CD3（T） 第二信号：B7（APC）CD28（T） 如APC缺乏B7，只有第一信号，T细胞不能活化，即免疫 无能（anergy）; 使记忆T/效应T细胞抗凋亡的作用， CD28mAb可增强PHA及CD3mAb诱导T细胞的增殖作用,CTLA-4（CD152）,CD28家族成员 结构：I型，IgSF（V），同源二聚体 分布：活化T细胞 配体及相关分子：
14、 配体：B7家族（CD80/CD86） 胞浆区：可结合一种磷酸酶SHP-2的SH2结构域 功能：对T细胞活化的负调节作用(通过SHP-2抑制酪氨酸激酶活性) 防止已活化T细胞的过度扩增，CTLA-4/Ig融合蛋白可阻断 CD28B7-1/B7-2相互结合，有很强的免疫抑制作用， 动物实验可降低移植排斥反应和实验性自身免疫性病 是Treg细胞表面重要标志(组成性表达)和功能分子 应用：CTLA4-Fc FDA已批准治疗RA进入期临床验证。,ICOS（inducible costimulator）,ICOS即CD278，CD28家族成员 结构：I型，IgSF，同源二聚体 胞浆区PYMNM基序结合P
15、I-3K，参与信号转导 分布：活化T细胞（诱导性），主要为Tfh和Th2 配体：ICOSL：人 B7-H2 (CD275) 功能：T细胞 促进IL-4、IL-5、IL6、IL-10、IL-21等产生 上调CD40L（CD154）表达 促进T细胞增殖，抗T细胞凋亡 B细胞 促进B细胞增殖分化，Ig类别转换和Ig亲和力成熟 临床：ICOS基因缺陷可发生人普通变异免疫缺陷病 ICOS过高表达导致自身免疫综合征,CD40配体（CD40L, CD154）,结构：型，TNFSF，同源三聚体形式发挥生物学作用 分布：主要表达活化CD4+ T(尤其Tfh)及部分CD8+、 T细胞 其它：Mas、NK、Mo、B
16、细胞 配体：结合CD40（TNFRSF） 功能：CD40L刺激B细胞表面CD40是B细胞免疫应答、Ig类别转换、 淋巴结生发中心形成的重要条件 临床：高IgM综合征(HIGM)：CD40L突变引起的X伴性免疫缺陷病 表现为高IgM, 低或无IgG、IgA和IgE，缺乏T、B细胞的回忆 反应（CD40L基因定位于Xq26.3-27.1） SLE、MS、IBD等自身免疫性疾病时CD40L表达升高,CD79a/CD79b分子,结构：CD79a(Ig)，IgSF(C2)，胞浆区1个ITAM CD79b(Ig)，IgSF(V)，胞浆区1个ITAM 分布：B细胞，浆细胞胞内 配体及相关分子：与mIg(IgM/IgD)组成BCR复合物 功能：mIg识别抗原，CD79a/CD79b胞浆区 ITA
