抗磷脂抗体综合征.ppt

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1、抗磷脂抗体综合征,杨程德 上海交通大学医学院附属仁济医院,已完成的研究,抗磷脂综合征(APS ): 反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL) a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC),历史回顾,Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS 临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL,1955年发现 狼疮抗凝物（LA),1952年发现梅毒血清学试验 假阳性（BFP-STS）,1987年正式命名APS,1906年发现心磷脂,1990年发现2-GP,目前发现多种与磷脂 结合的血浆蛋白,带负电、两性、中性等 多种磷脂,1986年一度被称为

2、抗心磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体概念的演变,1952年发现梅毒血清学试验假阳性 1955年发现狼疮抗凝物（LA) 心磷脂 (1983 Harris ) 1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原 / 凝血酶 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin 其他血浆凝血因子,可能的发病机制,aPL对EC的影响 aPL促进凝血,临床表现,APS的血栓临床表现 累及血管 临床表现 静脉 肢体 深静脉血栓;血栓性静脉炎 脑 中枢静脉窦血栓 肝脏 大静脉 Budd-Chaiaris综合证 小静脉 肝肿大;酶升高 肾脏 肾静脉血栓 肾上腺 中央静脉血栓;出血;梗死 Addisons病;肾上腺机能减退 肺 肺血

3、管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压 大静脉 上/下腔静脉综合征 皮肤 网状青紫;皮下结节 眼 视网膜静脉血栓,动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓,14,14,研究内容,C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎

4、肾小球微血栓,研究结果,免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。,图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400,A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积,15,研究内容,LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗2GPI抗体,15,Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010,实验室诊断,aCL LA Anti-b2GP1 Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .,APS的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS) 继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS) 恶性抗磷脂综合征（

5、）,原发性APS的分类标准 （Asherson,1988年）,临床 静脉血栓 动脉血栓 习惯性流产 血小板减少 实验室 IgG-aCL（中、高水平） IgM-aCL (中、高水平） 狼疮抗凝物(LA)阳性 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标 2、aPL2次阳性，时间间隔3月 3、随访5年以上，排除继发于SLE或其他自身免疫病,APS的分类标准 （1999年Sapporo-international Walson et al）,临床标准 血管栓塞 1) 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次 2）由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外） 3）组织病理证实

6、-血栓形成的血管无明显的炎症改变 异常妊娠 1) 1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10周以后死亡， 2）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产（胎儿形态正常） 3） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因 实验室检查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平） 2次，时间间隔6周；Beta2-GP1依赖的aCL阳性 2） LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次，时间间隔6周 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,问题,老年人群常有血栓和aCL阳性-诊断标准的特异性较差 APS的患

7、者可能存在其他遗传和获得性的引起血栓的因素 仅有anti-b2GP1抗体阳性而aCL阴性的患者如何诊断? Yang etal. Rheumatology Int 1998.,APS的分类标准（Sapporo修正标准） （2006年Sydney-11th international APS）,临床标准 血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变 异常妊娠 a) 1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10周以后死亡， b）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1

8、次的早产（胎儿 相态正常） c） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因 实验室检查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平40GP/MP） 2次，时间间隔6周； 2） LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次，时间间隔6周;3) IgG/IgM 类anti-Beta2-GP1(+) 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,标准的附注,诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年 有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素 如有以下因素应标明：男55；女65；高血压；糖尿病；高

9、LDL；低HDL；吸烟；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1实验标准；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些观点,建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease Probable APS: 1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现 2）有临床表现但无标准上的aPL (+) ,其他种aPL(+),问题1-APS是独立的疾病？,APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现

10、我们115例APS的分析，83.5%-SLE 13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE） APS为SLE的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328,Sydney-11th international APS的有一些观点,原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别 建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /othe

11、r disease,问题2-非APS分类标准的症状？,尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能： 心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状,问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？,aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制 针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓,Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258 Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178 Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）

12、,CAPS 的分类标准 Asherson，Lupus (2003) 12, 530534.,1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h） 2)同时或一周内相继出现 3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据 4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准） 确诊的CAPS : 符合4条 可能的CAPS: 1)4条，除了累及器官为2个 2)4条，除了实验室检查的aPL（）次间隔1W 但在1月内,CAPS发生前-血栓累及的部位,CAPS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34

13、% Cerebral 60% Cardiac 52% Pulmonary 66% Abdominal 86% Skin 47% Other manifestations 25%,可能的诱发因素,治疗思路,分析19962009年在上海仁济医院收集的174例APS患者的临床表现和实验室检查特点。 欧洲13个国家20个研究中心入组的1000例APS患者进行比较 （ARTHRITIS & RHEUMATISM，2002，10191027；Lupus ，2009， 889893 ）,本组SAPS男/女比为1/10.9，PAPS中男/女比为1/1.8； 以SAPS为主 欧洲组SAPS男/女比为1/8.6，

14、PAPS中男/女比为1/3.5； 以PAPS为主。,一般情况,143例SAPS合并其他自身免疫病情况,系统性红斑狼疮继发APS138例，占全组APS的79.3%,恶性抗磷脂综合征7例，占全组APS的4.0%,血管栓塞,141例APS患者的 血栓发生部位,分布广泛,141例APS血栓患者,44%2处部位血栓,31.9%2次血栓,45例复发血栓患者,脑梗死16例,深静脉血栓11例,肺栓塞5例,同类血管29例(64.4%),PAPS血栓复发患者比例高于SAPS,血栓复发 PAPS 41.9% SAPS 23.8%,均P 0.05,同类血管发复血栓 PAPS 29.0% SAPS 14.0%,易多处受

15、累，常复发,中国组,%,27.6,19.8,27.6,38.9,6.3,14.1,5.7,2.7,欧洲组,年龄50岁的APS患者脑梗死发生率较50岁患者高,11例肺栓塞，6例为首发症状,7例病理证实肾小球微血栓 最常见的APS累及肾脏表现,中国组和欧洲组APS主要血栓事件的比较,治 疗,常用药物-华法令,华法令是维生素k的拮抗剂，使肝仅能合成凝血因子、的前体蛋白，这些前体蛋白仅有其抗原活性而无凝血活性，所以对已形成的凝血因子无影响，需等体内原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。 半衰期是33小时，一般要服12-24小时才能起作用， 要从小剂量逐渐增加，初期给2.5-5mg/d，维持量因人而异。 华法令用PT监测，用国际标准化比率（international normalized ratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR控制在2.03.0之间是最佳治疗强度，INR3.0出血风险增加。 华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用， 华法令过量可用维生素k治疗。,阿斯匹林,血小板被激活是