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1、（浓缩丸）工艺验证风险评估评估工艺参数关键性评估报告 基本定义和方法1、基本定义与概念术语定义备注关键的用来描述为了确保药品符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其他有关参数或项目。参数/工艺参数在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有溶媒、温度，压力，时间，密度，pH，数量等等质量属性一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性。产品指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。可接受范围在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料关键质量属性活性成分的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立
2、的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。2、评估流程2.1 工艺流程图：三步法评估关键工艺参数1） 列出产品生产工艺过程相关的质量风险。2） 筛选影响与工艺相关的关键质量属性的工艺步骤3） 筛选影响质量的工艺参数确定工艺参数最终关键性3、风险的评估标准表格。表1：风险的严重程度（SEV）评分制（10分制）结果结果的严重性评分严重危害在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重的失败模式。9-10高造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且顾客（包括下工序和
3、最终用户）不满意。7-8中等对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）或需对100%产品进行返工。顾客感觉到不方便或有些不满。5-6低对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。有一半到大部分的顾客可以发现这些缺陷。3-4微小对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响，客户很难发现到缺陷。1-2表2：风险的发生几率（OCC）评分制（10分制）失败发生的可能性失败的几率举例评分非常高：几乎不可避免失败1/3极频繁的发生9-10高：反复发生的失败1/20每日发生7-8中等：偶尔发生的失败1/2000每月发生5-6低：
4、相对非常少发生的失败1/10000每几个月发生一次3-4微小：几乎不可能发生的失败1/150000仅发生过一次1-2表3：风险被检测或发现的可能性（DET）评分制（10分制）发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小评分绝度不可能或极小完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式9-10可能性较低目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式5-6可能性较大目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式3-4可能性非常大或几乎肯定能目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。1-24
5、.评估报告所需的相关文件评估工艺关键性参数分析表5.参考文件序号文件名称保存部门备注1注册文件 研发部2验证文件 质量部5设备和仪表确认文件 设备部6产品质量指标 质量部7原料和半成品质量指标质量部9工艺规程质量部10操作规程质量部11批记录质量部12偏差汇总质量部13变更汇总质量部风险评估及风险等级表-工艺过程风险项目（岗位）工艺过程可能的失败模式影响的严重程度（S）原因的发生几率（O）发现的可能性（D）可能的失败影响严重程度评分可导致失败的可能的原因发生几率评分现在的控制手段发现的可能性评分前处理领料、投料数量、品名不一致导致半成品不合格8未进行双人复核2车间领料双人复核，加上发料人员和Q
6、A至少三人复核1粉碎细粉粒度大进行返工4设备问题故障或操作人员马虎1工艺员检查1混合细粉颜色不均匀细粉含量不均匀进行返工4设备问题故障或操作人员马虎混合时间不足。2QA、工艺员检查2蒸馏（牡丹皮）领料、投料数量、品名不一致导致半成品不合格8未进行双人复核2车间领料双人复核，加上发料人员和QA至少三人复核1蒸馏液收集量蒸馏液收集量过多或过少导致半成品过大影响配制，或有效成分没有收集完整。4未按工艺规程操作2QA、工艺员检查2煎煮（熟地黄、茯苓、泽泻、1/3处方量的酒萸肉及牡丹皮蒸馏药渣）投料数量、品名不一致导致半成品不合格8未进行双人复核2车间领料双人复核，加上发料人员和QA至少三人复核1煎煮加
7、水量、和煎煮时间导致半成品不合格8未按工艺规程操作1半成品体质量部检验合格才能使用到成品2浓缩浓缩密度大可能是浓缩时间或温度过大易焦化药液使有效成分变质8未按工艺规程操作2QA、工艺员检查1浓缩密度小数量多再次浓缩2未按工艺规程操作4QA、工艺员检查1空调净化系统D级洁净空间或洁净区内压差、温度D级洁净空间达不到要求或过滤系统部分配件需清洗或更换而未检查到成品菌检超标8未开启空调净化系统或未进行生产后清场或设备故障3生产后生产前QA、工艺员进行清场检查。每月对空调净化系统进行监测。1纯化水系统电导率系统故障或加药箱中无药不清楚4未按工艺规程操作1操作工每两小时监测一次。设备上也有电导率显示。1
8、菌检超标菌检超标成品菌检超标8过滤系统故障或分配系统未清洗干净或未按工艺保存纯化水2每月监测一次，成品每批检验2制剂细粉过筛收率过高或过低进行返工2设备问题故障或操作人员马虎6QA、工艺员检查1合药时的搅拌量、搅拌时间药坨外观、含水量、含量为不匀进行返工4未按工艺规程操作2QA、工艺员检查2制成的丸粒的圆整性、丸重丸粒不圆，大小不一进行返工4未按工艺规程操作2QA、工艺员检查2抛光丸是否光滑、大小是否均一丸粒不光滑、大小不均进行返工4设备问题故障或操作人员马虎1QA、工艺员检查1选好的干丸含水量、融变时限、丸重、外观是否符合要求选好的干丸含水量、融变时限、丸重、外观未达到标准是否符合要求进行返
9、工4设备问题故障或操作人员马虎2QA、工艺员检查1打光丸表面是否细腻、丸粒是否光亮打光丸表面不是否细腻、丸粒不光滑进行返工4设备问题故障或操作人员马虎2QA、工艺员检查1灌装装量、包装质量是否符合要求装量过大或小，有的药未填纸进行返工2设备问题故障或操作人员马虎6QA、工艺员检查1贴签批号的复核批号打印错误标签销毁半成品重新贴签。市场上发现的需召回处理。8操作麻痹大意，未给QA复核。3QA复核后方能贴签。2位置端正度、字迹清晰度批号打印效果不好打印不理想标签销毁半成品重新贴签4操作麻痹大意2工艺员、QA巡查，贴签工定时检查。2不合格品的处理不合格品处理不当混入合格品，造成部分产品不合格。3操作
10、麻痹大意，状态卡不清楚。3QA监督不合格品销毁。1包装领料数量、品名不一致导致成品包装不合格6未进行双人复核1车间领料双人复核，加上发料人员和QA至少三人复核1外盒、纸箱批号等复核批号打印错误标签销毁半成品重新贴签。市场上发现的需召回处理。8操作麻痹大意，未给QA复核。3QA复核后方能贴签。2操作程序操作不规范忘记放说明书或半成品摆放不整齐.3操作麻痹大意2工艺员、QA巡查3表6：操作质量风险评估表-关键工艺参数筛选编号风险项目（关键工艺参数）失败模式/风险描述风险评估备注SOD风险等级RPN1蒸馏（牡丹皮）数量及质量称量、投料均没有按规定进行双人复核，从而产生投料的数量药品名与工艺不一致错误
11、。821162蒸馏液收集量蒸馏液收集量过多或过少影响下一工序，或有效成分没有收集完整。422163煎煮加水量和煎煮时间不按工艺加水量或煎煮时间不够42216煎煮投料数量及质量称量、投料均没有按规定进行双人复核，从而产生投料的数量货品名与工艺不一致错误。821164浓缩（密度）浓缩后密度过大，可能导致药液焦化、导致有效成分流失。821165合药投料量、搅拌时间药坨外观、含水量、含量不均一422166干燥时间及投料数量选好的干丸含水量、丸重不符合要求422167纯化水系统纯化水系统出现故障可能导致整批产批不合格。822328空调系统空调系统出现故障可能导致整批产批不合格。831249灌装拧盖或装量
12、拧盖不紧或装量不够。2611210标签打印批号的复核批号打印错误8324811外盒批号、生产日期、有效期、流水号的复核批号打印错误8324812纸箱批号、生产日期、有效期、流水号的复核批号打印错误83248由上表可以明确反映出存在质量风险比较大的因素有：1、各投料环节的复核2、浓缩液的密度3、混合均匀度4、药坨、干丸的质量检查5、空调系统和纯化水系统的人为错误或设备故障6、灌装质量7、外盒、标签、纸箱的批号打印的复核。8、蒸馏液收集量。但是其中能用参数表现的有2、3、8条，其它条都是QA与工艺员日常重点巡查的项目。第2、3、8条可以根据检测出得数据间接判断产品质量并且有些参数直接影响成品质量。 评估后的工艺参数表中间体名称标准备注蒸馏液收集量蒸馏液是投料量的0.8%-1.0%浓缩稠膏相对密度1.35-1.40干丸外观、水分、融变时限外观圆整均一，水分不得超过7%，溶解时限用崩解仪检测应在60分钟内全部溶散打光丸外观
