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1、,动脉粥样硬化的形成、危害及干预 马姣姣,AS的特点,动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。,动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌症 21%,心血管疾病 50%,糖尿病 3%,疟疾 2%,慢性呼吸道疾病 11%,结核病 8%,中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的45%）,缺血性卒中/TIA,心绞
2、痛 心肌梗死 心源性猝死,外周动脉疾病,动脉粥样硬化累及全身，危害巨大,2006年中国慢性病报告,脑血管疾病死亡人数：1,394,971,冠状动脉疾病死亡人数：514,749,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339 中国慢性病报告（2006）,数据来源：1991-2000 年全国疾病监测系统资料,AS的分型：,I型：脂质点。动脉内膜出现小黄点，为小范围的巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞积聚。 II型：脂质条纹。动脉内膜见黄色条纹，为巨噬细胞成层并含脂滴，内膜有平滑肌细胞也含脂滴，有T淋巴细胞浸润。 III型：斑块前期。细胞外出现较多脂
3、滴，在内膜和中膜平滑肌层之间形成脂核，但尚未形成脂质池。,IV型：粥样斑块。脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形。 V型：纤维粥样斑块。为动脉粥样硬化最具特征性的病变，呈白色斑块突入动脉腔内引起管腔狭窄。斑块表面内膜被破坏而由增生的纤维膜（纤维帽）覆盖于脂质池之上。病变并可向中膜扩展，破坏管壁，并同时有纤维结缔组织增生，变形坏死等继发病变。 VI型：复合病变。为严重病变。由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡。破溃后粥样物质进入血流成为栓子。,动脉粥样硬化：伴随一生的风险,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1
4、998;82(suppl 10A):23S-27S.,10岁开始,30岁开始,40岁开始,脂质沉积为主,平滑肌细胞和胶原,血栓出血,50岁开始,LDL-C,斑块,CV事件,斑块破裂，血栓形成，引发事件,从易损斑块到稳定斑块,Libby, P. Nature Medicine 1:17-18, 1995,正常动脉,易损斑块,稳定斑块,内膜,中膜,外膜,纤维帽,脂核,淋巴细胞,巨噬细胞,管腔,纤维帽薄 脂核大 炎症细胞多 平滑肌细胞少,纤维帽厚 脂核较小 炎症细胞少 细胞外机制多,血管紧张素II 胰岛素抵抗？ 氧化应激？ 血压,斑块“稳定化”的途径,全面深入认识心血管危险因素和血管疾病,吸烟,糖尿
5、病,高血压,血脂异常,氧化应激 炎症 内皮功能失调,心血管 疾病,Mason RP and Jacob RF,早在19世纪，病理学家尼古拉安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow)就首次通过兔高脂饮食模型发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。,确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型 平滑肌细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”,Anitschkow NN, Chatalov S (1913). “ber experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung fr die Entstehung einiger patholo
6、gischer Prozesse“. Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). “ber die Vernderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose“. Beitr Pathol Anat 56: 379-404.,Nicolai Anitschkow (1885 1964),LDL-C是动脉粥样硬化的病因，是冠心病的首要危险因素。 干预胆固醇是抗动脉粥样硬化不可缺少的措施,血脂异常引起动脉粥样硬化的机制,高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠
7、心病及其他动脉粥样硬化性疾病。 高胆固醇血症与动脉粥样硬化间的关系由以下研究证实 动物实验； 人体动脉粥样斑块的组织病理学研究； 临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测; 遗传性高脂血症易早发冠心病； 流行病学研究中的发现； 大规模临床降脂治疗试验的结果。,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子,动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病,从上图可知，动脉粥样硬化性疾病是系统
8、性、进展性疾病。我们刚才提到，LDL-C进入内皮是整个链条的开始，LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子。 LDL进入内皮下，吸引单核细胞进入血管壁，并引发一系列炎症反应，单核巨噬细胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放游离的LDL，形成脂质核心。 平滑肌细胞的移行和增殖以及纤维组织的沉积使斑块体积不断增大，并引起结构的变化使斑块被纤维帽覆盖。当斑块破裂时，脂质核心里的致血栓物质就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。,LDL-C进入内皮下,从LDL进入内皮下开始，动脉粥样硬化进程开始启动。这张图片显示了LDL进入内皮下的过程。在有高血压、吸烟、高血糖等危险因素存在
9、时，内皮功能损伤越重，LDL-C越易进入内皮。,LDL-C,内皮,氧化应激,斑块不稳定,泡沫细胞形成 单核细胞迁移 内皮粘附 化学趋化因子 自由基生成,Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004,氧化的LDL,正常LDL,LDL氧化导致斑块不稳定,LDL致动脉粥样硬化 HDL抗动脉粥样硬化,黏附分子,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,被修饰的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,HDL 促进胆固醇逆向转运,单核细胞,HDL主要通过影响胆固醇逆转运发挥作用,Benja
10、min J.Ansell Am J Cardiol. 2007;100suppl:3N-9N,与HDL“好”“坏”之变密切相关的结构学改变,血清淀粉样蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL颗粒 apoA-1、apoA-2 对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶,“好”“坏”HDL，扮演角色截然不同,“好” HDL： 正常的、抗炎症HDL-C 对胆固醇逆转运有作用 控制MCP-1水平 apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,“坏” HDL： 受损的、促炎症
11、HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用 促进MCP-1和粘附分子生成,在下列因素作用下，HDL也会变“坏”,Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767 Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.,CL
12、EVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,冠脉粥样硬化 DM 血液透析 高饱和脂肪酸饮食 感染 类风湿 手术 SLE ,Torcetrapib的研究对现实的意义,低HDL-C可能是CHD的预测因子，但HDL-C升高不一定能降低CHD的危险性 发展以HDL为目标的治疗方法时，应更多关注HDL的功能，而不单纯是HDL-C水平 HDL的“质”比HDL的“量”更重要,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,用IMPACT Model来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化 冠
13、心病死亡增加77%来源于胆固醇水平的升高,死亡增加1822例归因于危险因素的变化,危险因素的增加 胆固醇 77% 糖尿病 19% BMI 4% 吸烟 1% 治疗改善减少的死亡 AMI 治疗 41% 降压治疗 24% 二级预防 11% 心衰 10% 心绞痛应用阿司匹林治疗 10% 心绞痛:CABG & PTCA 2%,2000,1984,治疗改善减少了642例死亡,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,抗动脉粥样硬化的治疗,目前临床上最常用的药物为：他汀类药物,他汀的作用途径,他汀,降低LDL-C,Reduction i
14、n chylomicron and VLDL remnants, IDL, LDL-C,Restore endothelial function Maintain SMC function Anti-inflammatory effects Decreased thrombosis,管腔,脂核,巨噬细胞,平滑肌 细胞,降低 乳糜微粒、VLDL 残基、IDL、LDL-C,修复内皮功能 维持平滑肌细胞功能 抗炎 减少血栓形成,他汀的多效性,他汀通过下列机制稳定斑块: 改变斑块成分和稳定性 调节内皮功能和一氧化氮合酶活性 抗炎 抗凝 抗氧化 大量临床证据证明他汀降低心血管事件与降LDL-C以外的作用有关,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶, AT1 受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧, NO 生物活性,他汀类药物的多效性,他汀类药物,降脂治疗新进展,谢谢！,
