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1、 衰老机理的学说近几十年来，随着现代遗传学、分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等边缘学科的飞速发展，人们对衰老的机理有了深层次的认识，在大量实验证据的基础上提出了许多新的学说。下面，就几个有代表性的并被广泛接受的学说作一简要介绍。一、遗传程序学说遗传程序学说（genetic program theory）认为每一种物种本身固有其遗传基因上的衰老程序。该程序何时启动、如何被基因组控制？对此曾提出如下几个假说。（一）修饰基因假说修饰基因假说（modifier genes theory）认为存在一种修饰基因，它在动物性成熟以前可以抑制对染色体的任何有害作用，而随着年龄的增长该基因的抑制作用就逐渐丧失
2、。（二）密码子限制假说密码子限制假说（codon restriction theory）认为在机体一定时期合成某一种成分的基因密码被抑制导致某一成分的减少以至缺失。（三）重复利用基因枯竭假说真核生物基因组有许多重复序列，这种高度重复并保守的序列预示其基因产物执行某种重要的生理功能。重复基因利用枯竭假说认为某一基因序列破坏或抑制时，则由重复序列中另一个相同基因序列来接替，当这种重复序列被耗竭时则该基因产物就缺失了。（四）DNA 分子修复能力下降假说DNA 分子具有很强的自我修复能力，这是保证个体稳定遗传并健康发育成长的必要条件。DNA 分子修复能力下降假说认为这个修复能力的下降是衰老的一个途径。
3、二、差错灾难学说蛋白质合成过程中的 DNA 复制、转录都可能产生差错，它不同于变异。多掺入或少掺入一个核苷酸、或者以另一种核苷酸替代了该位点原有核苷酸。正常情况下这些差错可由修复机制（外切酶）来修复，但这种差错也可能发生在参与这种修复机制的酶类而使该修复机制修复能力降低或丧失，这种差错在体内的累积可导致衰老。三、交联学说交联学说（cross linkage theorr）认为体内甲醛、自由基（free radicals）等物质可以引起体内 DNA 分子双链间、蛋白胶原纤维间等大分子间的交联。DNA 双链的交联可在 DNA 解链时形成“Y”形结构，使转录不能顺利进行。胶原纤维间的交联可使纤维结缔
4、组织在正常交联的基础上过度交联，从而使对小分子物质的通透性降低，可能与结缔组织变性有关，从而影响了结缔组织的张力及韧性。故这种交联可能引起各种不良后果而导致衰老，其与衰老的确切关系尚等进一步证实。有关自由基与衰老的关系目前仍在活跃研究中。四、体细胞突变学说突变与变异是两个截然不同的概念。变异一般是指物种在漫长的自然选择压力下，由于“适者生存”的原则而使自身遗传基因发生的某些有益于自身完善于生存环境而生存、发展的变化。突变则是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。就人体而言，突变一般是对人体十分有害的。突变可以分为 3 大类型：点突变（point mut
5、ation）、染色体突变(chromosomal mutation)和基因组突变(genomic mutation)。 其中以点突变最为常见和重要，包括转换(transition)、颠换（transversion）、插入(insertion)和缺失(deletion)几种类型，前两种属于碱基置换(basesubstitution)，后两种属于移码突变(frame shift mutation) 。体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被 某些突变因素击中时，子代细胞会很快
6、发生形成、功能的改变，甚至死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。但是，随后有些学者以纯系品种和非纯系品种果蝇、二倍体和单倍体黄峰所做的诱发突变对比研究以及以哺乳动物进行的染色体研究却在许多情况下不一定出现衰老性结果。所以，体细胞突变与衰老的确切关系尚有待进一步研究。五 脂褐素累积学说脂褐素（lipofuscin）可能由溶酶体、线粒体等细胞器中的铜发生的脂质过氧化产生。所以，脂褐素与体内氧自由基生成有关。过度加剧的脂质过氧化反应产生过量的脂褐素，从而出现脂褐素沉着。脂褐素可在神经、肌肉等组织器官系统广泛沉着，关于这种沉着对细胞是否具有危害作用尚
7、存在争议，但是，大多数学者认为这种沉着对机体是相当有害的，是机体衰老的原因之一。六、内分泌功能减退学说内分泌系统对机体的重要性显而易见。但随着年龄的增加，机体靶组织对某些激素或活性物质的反应性发生改变或明显降低（如受体表达的的降低）。耐用内分泌系统合成功能以及分泌、调节功能等都发生某些衰老性改变，这些因素促使机体整个内分泌系统功能的紊乱和减退，从而加速了机体衰老过程。其中，神经-内分泌系统的影响尤为突出。 衰老机理研究进展一、自由基与衰老人们在 40 多年前（1956）年就开始注意到自由基与机体衰老的关系了。但对其进行比较深入的研究则是近些年的事情。机体内绝大多数分子是由氢原子（H）和其它基因
8、（以 R 表示）组成的，常常可以发生 R 与 H 的解离，形成各带一个电子的“R”与“H”，称为自由基（free radicals）。生物体内常见的自由基有：氧离子自由基（O -2）、羟自由基（OH）、过氧化羟基自由基（OH 2）、氢自由基（H）、有机自由基（R）、烷氧基自由基（RO）、有机过氧自由基（ROO）、脂质自由基（L）、氧化脂质自由基（L-O）以及过氧化脂质自由基（L-O-O）等。自由基性质活泼，极不稳定，容易与其它物质反应生成新的自由基，因而往往都有连锁反应。自由基的连锁反应一旦开始，所产生的新的自由基就进一步与基质发生反应，从而导致基质的大量消耗及多种自由基产物的生成。其中基中以
9、O -2和OH 等活性氧簇（reactiveoxygen species,ROS）最受人触目。O-2和OH 是最活泼也最具危害性的自由基，它们可与其邻近的任何生物分子反应。研究表明，许多物种O -2的产生速率与其衰老密切相关，那些OH 和O -2产生速率低而OH 和O -2清除机制完备的有机体存活时间明显较长（Poeggeler 等，1993）。H 2O2是极易产生OH 的物质，体外以紫外线（254nm）照射 H2O2立即可产生OH，只是半衰期极短难以测定。利用二甲基吡啶氮氧化物（DMPO）可与OH 反应生成稳定 DMPO-OH 加合物这一特性，可用顺磁共振和高效液相色谱分析共同测定OH 水平
10、。单线态氧（ 1O2）也是很活泼的自由基，它由三线态氧（ 3O2）被激发产生。 1O2极易氧化还原生成O 12自由基发挥损害作用。 1O2本身也具有很大损害作用，光敏染料产生的 1O2可引起小脑颗粒细胞的线粒体损伤和 DNA 链断裂、肌酸激酶的活性抑制，导致神经细胞的能量代谢障碍和死亡。某些老年性的动物失调可能与此有关。适量自由基对于抗局部感染等具有一定作用，但过量自由基则对于不饱和脂肪酸、蛋白质分子、核酸分子、细胞外可溶性成分以及细胞膜等具有十分有害的破坏性作用。机体内从一开始就时刻在产生着自由基。但同时又具有有效的自由基清除系统，维持体内自由基的正常水平，但是，随着年龄的增长，这种平衡会发
11、生改变。最近的研究表明，体内自由基的产生与脑神经递质有关。兴奋性神经递质如谷氨酸的释放可以打开 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体伴随的钙离子通道，引起 Ca2-内流，若体内谷氨酸浓度过高，Ca 2-过度内流，则会触发OH 和O -2的过量产生，引起神经损伤甚至死亡（Peruche 等，1993）。大量试验资料已经证明，各种感染，炎症以及其它细胞因子如干扰素（IFN）等都可使体内肿瘤坏死因子（TNF）水平增高，而过量的 TNF 又使大量的吞噬细胞活化而加强吞噬作用，这可使吞噬细胞过量发生呼吸爆发（burst）而释放过量自由基，使组织局部及血浆自由基水平过量提高而对机体产生大量自由基而使关节
12、腔内润滑液中具有润滑作用的粘多糖发生氧化降解而失去润滑作用，这是风湿性关节炎发生的重要机制之一。又如过量自由基在血液中的堆积可使细胞严重受损，严重影响细胞变形能力（erythrocyte diformability）使其变硬，加之其表面变粗糙使粘性增加，所以在通过毛细血管时易于被堵形成微栓塞（micro-plugs）( 侯颖春等，1994；1995)。这可能是某些老年性心、脑血管疾病的重要发病机制之一。体内产生的自由基极易侵害细胞脂中的不饱和脂肪酸，形成脂质自由基，引起脂质过氧化反应。细胞膜中由磷脂酰基链和胆固醇组成的区域在细胞中极性最小，溶解有高浓度的氧，这更有利于脂质过氧化反应的进行。脂质
13、过氧化反应对生物膜内类脂结构破坏性极大，反应中产生的自由基可以不加区别地与细胞中其它物质如蛋白质和核酸作用，造成酶、染色体 DNA 分子功能或结构的破坏。过氧化脂质反应的产物丙二醛（MDA）又可通过蛋白质一级氨基基团反应与蛋白质交联，造成细胞功能的破坏以至死亡。衰老相关疾病的发生及药物、毒物引起的机体损伤与此机制密切相关。基于这个原理，利用外源性毒物如百草枯、H2O2、Kainate、细菌脂多糖 等造成自由基损伤的动物模型，利用这些模型可进行一系列自由基与衰老、疾病以及抗自由基药物方面的研究。自由基对蛋白质的不利影响是其对人体危害的最重要方面，这可从两个方面去理解：首先是自由基直接对蛋白质的氧
14、化破坏和引起的交联变性，这是衰老形成的重要原因之一。对蛋白质直接破坏的后果主要有：（1）可使酶蛋白失活成为另一种催化错误反应的酶；（2）出现某些具有异质性的蛋白质，从而引起自身免疫反应的靶子；（3）自由基可使结缔组织结构蛋白发生广泛交联，使其理、化性质发生改变，导致血液和组织间的交换减少，使其中的器官组织加速衰老退化。同时这些变性结缔组织原有的功能也部分甚至全部丧失了。自由基对蛋白质不利影响的第二个方面是对核酸的氧化和交联，使 DNA 发生断裂、突变以及对热的稳定性发生改变等，从而严重影响了蛋白质遗传信息的正常转录、翻译过程，使蛋白质表达量降低甚至消失，或者产生突变蛋白质。这种影响反映在酶蛋白
15、和激素、免疫活性物质等重要蛋白质时其影响范围就更大，后果就更严重。而蛋白质合成减少是老年性记忆力减退、智力障碍以及肌肉萎缩等表现的重要原因之一。总之自由基对蛋白质的影响涉及面很广，后果严重而复杂，乃是自由基与衰老联系的重要纽带。随年龄的增长，人体内自由基水平呈增长趋势，同时自由基清除机制却呈退化趋势，结果造成体内自由基大量积聚。所以自由基对机体健康的危害作用渐趋严重，引发了机体多种生理功能的障碍，促进了多种老年疾病（如动脉粥样硬化、心脑血管疾病、脑神经细胞变性、糖尿病以及肿瘤等）的发生、发展，导致机体的衰老，直至死亡。在整个衰老过程中，自由基引起大量的细胞衰老、死亡，近年来已有大量资料表明这些
16、细胞的衰老、死亡许多属于自由基引发的细胞凋亡（apoptosis）。二、细胞凋亡与衰老死亡是生命过程中的一个组成部分，机体死亡归根结底是细胞的死亡，而细胞的死亡有两种不同的方式，即坏死（necrosis）和凋亡。细胞凋亡即程序化细胞死亡（programed cell edath,PCD），它有别于细胞坏死，因为细胞凋亡是一种重要的生理学现象，它是一个主动的、有控的、在调节机体细胞群数量上起和有丝分裂互补作用的过程。细胞的衰老性死亡就是细胞凋亡。不容置疑，细胞凋亡与衰老密切 相关，它就是机体衰老过程中具体到细胞水平的体现。问题是衰老过程中细胞凋亡是如何被启动和调控的？这才是亟待探讨的课题。许多研究资料已经表明，体内过量自由基特别是 ROS 的堆积与细胞凋亡率的上升具有密切关系，这可能是自由基之所以与衰老的老年退行性疾病关系十分密切的主要机理。自由基特别是 ROS 主要多产于那些具有重要功能、高度活动并有高耗氧量的组织细胞，如脑细胞、神经
