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1、ER+HER2-晚期乳腺癌应用氟维司群和靶向治疗的研究简介,西安交大二附院肿瘤科 刁岩,抗雌激素药物的化学结构,氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂,Howell A. Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523. John F. Robertson et al. Cancer Research.2001;61:6739-6746. Dowsett M, et al. Human Reproduction.1995;10(2):262-267. Kuter I, et al. Breast Cancer Res Treat.2012;133:237-2
2、46.,氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体 雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长 氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长,氟维司群研究,CONFIRM ，China CONFIRM FIRST FALCON,CONFIRM（III期）,晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后） 250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,CONFIRM：主要
3、终点PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,76,80,氟维司群 500 mg,氟维司群 250 mg,Time (months),病人生存比例,处危险患者,至死亡中位时间（月） 氟维司群 500 mg 26.4 氟维司群 250 mg 22.3,次要终点：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume
4、72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be claimed as statistically significant,China CONFIRM（III期）,内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65,AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%,35%,FIRST（II期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗 （未证实有明确的内分泌耐药） 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 2
5、3.4m VS 13.1m p0.05主要终点 阳性绝经后乳腺癌一线治疗,11,FIRST研究次要终点：TTP 氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月,主要数据截止期后，进展由研究者确定 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究 氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组,12,死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 1
6、36:503-511.,FIRST研究主要终点：CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FALCON（III期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%,FALCON：主要终点PFS,圆圈代表删失观察 CI=置信区间；HR=风险比,HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486 中位 PFS 氟维司群：16.6个月 阿那曲唑：13.8个月,FALCON：有无内脏疾病患者的
7、PFS,事后交互检验p0.01 圆圈代表删失观察 CI=置信区间；HR=风险比,无内脏转移,有内脏转移,HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84) 中位PFS 氟维司群：22.3个月 阿那曲唑：13.8个月,存活且无进展患者比例,时间 (月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,存活且无进展患者比例,时间 (月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33) 中位PFS 氟维司群：13.8个月 阿那曲唑：15.9个月,氟维司群 (n=
8、135),阿那曲唑 (n=119),氟维司群 (n=95),阿那曲唑 (n=113),FALCON：OS (31%的成熟度),中位随访25.0个月 圆圈代表删失观察 CI=置信区间；HR=风险比,无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行 总生存期分析在死亡率为50%时进行,常见的热门联合用药,1、CDK4/6抑制剂（ Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib ） 2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014 ） 3、 PI3K抑制剂（ Buparlisib 、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselis
9、ib ） 4、其他（ IGF-1R抑制剂Ganitumab ，吉非替尼， FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib ，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat ）,CDK4/6抑制剂,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3） Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7） Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）,CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。 在很多肿瘤中
10、,都存在“cyclinDCDK4/6INK4Rb通路“异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。,马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.,CDK4/6和ER信号通路,CDK4/6和ER信号通路,Palbociclib,PALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌 Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 OS无获益 PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌 Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 24.8
11、m VS 14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05 提前结束OS?,Palbociclib,PALOMA-3：血清学样本库研究 无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR = 0.44， P 0.0001） 存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR = 0.52，P= 0.0052） PALOMA-3 ：亚洲亚组 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS: 9.2m-未达到VS 3.5m-9
12、.5m（ 5.8m ）p0.05 副作用： 中性粒细胞减少：92%,Palbociclib-氟维司群组的PFS 显著高于安慰剂-氟维司群组,Turner NC, et al. N Eng J Med.2015;373:209-19.,氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P0.0001)。,不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续改善PFS,Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol.2016.,Paloma3研究结果显示，Pal
13、bociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量,P=0.0313,Harbeck N, et al. Annals of Oncology.2016;27:1047-1054.,研究结果显示， Palbociclib联合治疗的耐受性良好,这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Palbociclib,安全性: 近似化疗毒性, 无内分泌低毒优势 3-4度粒细胞减少: CDK4/6 54-66%;,PALOMA-2,PALOMA-1,Rib
14、ociclib,MONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟 MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。 Ribociclib +氟维司群VS氟维司群 2015.6.9-2020.2.19 试验中 MONALEESA-7： III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性 Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET 2014.11.20-2018.2.26 试验中,MONALEE
15、SA-2,MONALEESA-2,MONALEESA-2,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移. Abemaciclib单药 mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否, 60%内脏转移。 Abemaciclib +氟维司群VS氟维司群 mPFS 16.4m VS 9.3m p0.05 腹泻：86.4%，中性粒下降：46% MONARCH-3： III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性 Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET 试验中，年底出结果。,依维莫司,TAMRAD：II期, AI治疗后进展 依维莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05 HR(-)亚组： mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05,依维莫司,BOLE
