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1、NSCLC选择一线化疗或EGFR-TKI一线治疗的争议,江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 陈嘉,传统化疗和EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗中的地位,NCCN NSCLC 2009 V.2,2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐,IV期患者最有效的一线治疗方案是什么？ 指南推荐A2： 对于PS 0-1的患者应选择两药联合化疗 含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗（健择/顺铂和力比泰/顺铂均是推荐的一线标准方案） 对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗,注：力比泰在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤,ECOG1594:健择 /顺铂方案TTP时间显著长于其他方案,试验结果：,S
2、chiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.,总生存期（OS）,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,9.0月 vs. 8.2月 HR:0.90(0.84-0.96) p0.001,健择用于晚期NSCLC一线治疗,2005年荟萃分析 研究结果：用健择/顺铂方案可减少10%的死亡风险,健择用于晚期NSCLC一线治疗,汇聚了45项临床试验，11867例患者的荟萃分析显示含健择方案显著降低疾病进展风险达14%,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5
3、): 497-510.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,G vs non-G,D vs non-D,V vs non-V,P vs non-P,Odds Ratio for Progression,G,P,D,V containing better,G,P,D,V-free better,P=0.005,P=0.16,P=0.69,P=0.0008,力比泰用于晚期NSCLC一线治疗-JMDB研究,注：力比泰在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤,力比泰用于晚期NSCLC一线治疗,JMDB研究 力比泰顺铂对非鳞癌患者的疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Onc
4、ol. 2008;26(21):3543-51,优效性检验 P=0.005,13.5%,注：力比泰在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤,JMDB东亚亚组不同组织学类型的OS(韩国与中国台湾),非鳞癌亚组,鳞癌亚组,Yang CH, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 1-8,注：力比泰在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤,力比泰顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到21.2月,健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越,JMDB研究结果证明健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越,生存概率, GC 非鳞癌 10.4个月 GC 鳞癌 10.8个月,
5、靶向药物对IV期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？ 指南推荐A7： 不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者 没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者 对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择 如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐,EGFR-TKI用于NSCLC一线治疗： 两大重要的III期临床试验 IPASS First-signal,IPASS
6、研究设计,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期 吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,IPASS: PFS by EGFR status,Mok et al 2008 ASCO,Incidence of EGFR mutation：261/437=59.7%,Treatment by subgroup interation test，p0.0001,EGFR mutation-positive,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,Gefitinib (n=132) Carboplatin/Paclitaxel (n
7、=129),EGFR mutation-negative,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001,Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85),No. events Gefitinib: 97 (73.5%) No. events C/P: 111 (86.0%),No. events gefitinib: 88 (96.7%) No. events C/P: 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,(月),0,4,8,12,16,20,24,(月),ITT population Cox
8、analysis with covariates C/P, carboplatin/paclitaxel,Probability of progression-free survival,IPASS: OS by EGFR status,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,HR (95% CI) =
9、 0.78 (0.50, 1.20) No. events gefitinib, 38 (28.8%) No. events C/P, 43 (33.3%),Gefitinib (n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129),HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09) No. events gefitinib, 52 (57.1%) No. events C/P, 42 (49.4%),Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85),EGFR mutation positive,EGFR mutat
10、ion negative,Mok et al 2008 ASCO,First-SIGNAL：研究设计,* 吉西他滨+顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL-1研究一致,Jin S. Lee 2009 WCLC,First-SIGNAL： PFS by EGFR status,Jin S. Lee 2009 WCLC,First-SIGNAL：OS by EGFR status,Jin S. Lee 2009 WCLC,疑问：,为什么对于EGFR突变的患者，使用EGFR-TKI治疗后并没有获得生存受益？ 可能的解释：也许是因为化疗组患者二线接受EGFR-TKI治疗的比例高,对于EGFR突变的患
11、者，TKI是否应该在一线治疗中使用，还是应该一线使用标准化疗，二线再使用TKI？,一线化疗 二线TKI,一线TKI 二线化疗,考虑因素： 活的更长 二线选择 EGFR检测手段 经济因素,？,EGFR突变,活得更长？,回顾性研究： IPASS和First-Signal研究的亚组分析显示，对于EGFR 突变的患者，一线使用化疗和一线使用吉非替尼的OS无显著差异。 日本单中心回顾性研究表明：吉非替尼用于二线或以上，生存获益优于其用于一线的疗效 前瞻性研究 对于EGFR突变的患者，厄洛替尼用于一线或二线以上，OS分别为28和27个月 (OS从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访),回顾性研究,20
12、02-2008; National Cancer Hospital East, Japan; 720例NSCLC患者 190例患者吉非替尼单药治疗有效(26%) 纳入研究 一线：46例 (23%) 二线或后线：146例 (77%),H.Kenmotsu et al, 2009 ASCO,#8068,患者基本特征：,中位年龄(岁)：一线：68(44-82) 二线：64(33-82) 女性：84/67% 非吸烟：80/57% PS 0-1：84/74% 腺癌：93/97% IV期：43/54% 两组不平衡的因素：腺癌(p=0.0296) 术后复发(p=0.0187),H.Kenmotsu et a
13、l, 2009 ASCO,#8068,研究结果：,对于优势人群，一线或二线以后接受吉非替尼治疗，有效率相似。 二线或后线接受吉非替尼治疗患者的生存期延长可能受益于铂类为基础的化疗,2105例患者进行EGFR筛查,350例患者携带EGFR突变 (16.6%),217例患者接受厄洛替尼治疗,一线：113例 (52.1%),二线：104例 (47.9 %),Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epub,结果：,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epub,生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访,一线失败后的二线选择：,一线
14、使用标准化疗后，二线的选择有充分的循证医学证据支持 但是一线TKI失败后的治疗选择，仍少有人研究。至今为止，仅有一篇文献(单中心) 回顾性分析了TKI一线治疗后，不同二线治疗方案的疗效,EGFR检测,尚无简单，可行的方法检测EGFR突变 标本获得率低 标本检测EGFR突变的成功率低 缺乏对众多检测EGFR基因突变的方法之间的差异进行敏感性和特异性的评估 虽然可以使用实验室检测手段进行EGFR检测，但没有一项检测方法通过SFDA认证 肿瘤组织表达EGFR的异质性 原发病灶和转移病灶 肿瘤组织不同部位 EGFR不同位点的突变对EGFR-TKI的疗效提示作用存在差异,仅根据临床特征无法确定EGFR突
15、变率,Mok, et al. NEJM 2009,取得EGFR突变检测可靠结果的理想模型,获得肺癌肿瘤标本：面临的挑战,肿瘤部位 肺癌肿瘤标本难以获得 需要足够大小和质量的标本以分离DNA 分析前的阶段必须标化 由于很难得到足够样本，小标本的诊断帮助我们取得一定的进展,NSCLC组织标本的获取方法,主要的三种方法,保存DNA是关键 (如：福尔马林固定，植入石蜡) 最好使用原发肿瘤组织 如不可行，应考虑转移组织，胸水或血液,EGFR突变检测的DNA测序方法,DNA测序的替代方法,实验室显像分析 实时PCR (如：Scorpions-ARMS方法) 高分辨率熔化分析 SSCP-DHPLC 下一代测
16、序 单克隆抗体 免疫组织化学,以血清为基础检测EGFR突变的方法,已有一些研究评价了外周血浆DNA检测EGFR突变的方法是否与检测肿瘤标本有足够的敏感性和一致性 血清检测与肿瘤标本检测的相关性为8090% 血清检测到突变的概率可能与肿瘤负担相关 需要使用敏感性检测方法 (直接测序是不足够的) 正在计划和开展一系列的前瞻性研究,Kimura, et al. Clin Cancer Res 2006 Kimura, et al. Br J Cancer 2007; Wang, et al. JCO 2009; Cohen, et al. Cancer 2006,EGFR检测方法小结,EGFR突变检测已成为一线NSCLC治疗决策的重要步骤 分析前的阶段：取得标本是关键 针刺活组织检测是核心 预
