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1、ANCA相关小血管炎的研究和治疗进展 Vasculitisv以血管壁炎症和纤维素样坏死为主要特征的临床病理综合征v是一组疾病v不同直径的各种血管均可受累v可为局限性，也可以是系统性v原发性、继发性系统性血管炎命名分类（系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）v大血管n巨细胞（颞）动脉炎nTakayasu动脉炎v中血管n结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）nKawasaki病v小血管n韦格纳肉芽肿病（Wegenersgranulomatosis,WG）n变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）n显微镜下型多血管炎（Microscopicpoly
2、angiitis,MPA）n过敏性紫癜n原发性冷球蛋白血症性血管炎n皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192Large vessel vasculitisGiantcell(temporal)arteritis主动脉及其主要分支肉芽肿性动脉炎，经常累及颞动脉发病年龄50岁以上多并有风湿性多肌痛Takayasuarteritis主动脉及其主要分支肉芽肿炎症通常小于50岁Medium sized vessel vasculitisPolyarteritis中等动脉坏死性改变，无肾小球肾nodosa炎，无小动脉、毛细血管、小
3、静脉受累。受累。Kawasaki大中小动脉受累Disease伴粘膜淋巴结综合征冠脉受累常见多见于儿童Small vessel vasculitisWG呼吸道肉芽肿炎症，小中血管坏死性血管炎肾炎常见CSS 呼吸道嗜酸细胞肉芽肿，小中血管坏死性血管管炎常伴哮喘和嗜酸细胞增多MPA 小血管坏死性炎症，无免疫复合物沉积肾炎非常常见，肺毛细血管经常受累过敏性紫癜以IgA沉积为主的小血管炎常累及皮肤、肠道、肾小球和关节原发性冷球蛋白伴冷球蛋白沉积的血管炎，冷血症性血管炎球蛋白血症常累及皮肤和肾脏皮肤白细胞碎裂孤立的皮肤白细胞碎裂性血管炎性血管炎无系统性血管炎和肾炎表现Chapel Hill 血管炎分类中血
4、管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点多动脉炎多动脉炎（polyarteritis）多血管炎多血管炎（polyangiitis）小血管指微小动脉，毛细血管和微小静脉小血管指微小动脉，毛细血管和微小静脉结节性多动脉炎与结节性多动脉炎与MPA的关系：的关系：只要有小血管受累，一律诊断为只要有小血管受累，一律诊断为MPA结节性多动脉炎与结节性多动脉炎与ANCA无关无关v由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎vANCA相关性小血管炎ANCA靶抗原及临床意义蛋白酶3（PR3)：韦格纳肉芽肿病髓过氧化物酶（MPO)：显微镜下型多血管炎内
5、内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展ANCA相关小血管炎v我国发病率不清n80年代认识不足n90年代后期逐年增加n本科室近3年诊断600例XinG,etal. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62.WangY,etal. Exp Gerontol2004;39:1401-1405认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进发病情况发病情况-1v法国n1093515人参与调查n患病率nMPA25.1/pmpnWG23.7/pmpnCSS10.7/pmpv西班牙13年回顾分析nWG：年发病率2.95/p
6、mpnMPA：年发病率7.91/pmp发病情况发病情况-2v西方国家最常见的自身免疫性疾病之一n发病率仅次于类风湿性关节炎v我国不少见n我院肾内科近3年诊断20余例v近年来发病率增加nANCAn老年病人肾活检n发病率亦增加我国ANCA相关小血管炎的特点v疾病构成nWG:87/426（20.4%）nMPA:337/426（79.1%）nCSS:2/426（0.5%）vANCA的靶抗原n84%识别MPO或PR3nMPO:PR3=213:32（6.7:1)XinG,etal. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62WangY,etal. Exp Geron
7、tol2004;39:1401-1405ChenM,etal.Postgrad Med J2005;81:723-727vWG:89cases（ACRChapelHillconsensus）npANCA/MPO:54/89(60.7%)ncANCA/PR3:34/89(38.2%)vWG：MPOvs.PR3nAnti-MPO(+)肾脏慢性病变的程度重Chenetal. Kidney Int 2005;68:2225-2229ChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45 我国ANCA相关小血管炎的特点v误漏诊现象严重n发病至ANCA检测的时间n均数237.6（3-1460）天n
8、中位数60天n23.2%为30天内确诊n11.0%确诊需要1年v肾、肺最常受累XinG,etal. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 WangY,etal. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405ChenM,etal. Postgrad Med J 2005;81:723-727肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗中华结核和呼吸感染中华结核和呼吸感染 1999年第年第6期第期第22卷卷 v本文报道的13例患者在入院时误诊为其它疾病者共12例，误诊率高达92%。原发
9、性小血管炎肺部受累的影像学表现多种多样，尤其WG或MPA可同时出现发热或WBC升高，更增加了诊断的难度，MPA中即有5例误诊为肺部感染。在发生急性肾功能衰竭的5例MPA中，有3例在肾功能严重损害出现前即出现了呼吸系统症状。另有2例在肾功能衰竭后出现肺部损害，表现为反复小量咯血及呼吸困难，且都出现了I型呼吸衰竭，1例曾考虑为尿毒症所致的急性肺水肿。这些患者经反复抗感染治疗或其它处理措施均无效，在考虑为小血管炎的肺脏表现后，经MP、CTX冲击，1例还同时进行血浆置换，咯血迅速消失，胸片亦明显吸收好转，血气基本恢复正常，从而确定为小血管炎的肺部损害。v提示我们以咯血为表现的“肺部感染”，在抗生素治疗
10、无效的情况下，尤其是同时有尿常规(血尿、蛋白尿)异常的患者，应注意除外原发性小血管炎，及时送检ANCA，必要时进行肾活检以明确诊断。在已确诊为原发性小血管炎的患者，若出现肺部症状(如咯血、呼吸困难等)，应考虑到小血管炎肺部损害的可能。从我们所进行的2例透壁肺活检病理来看，由于透壁肺活检所取肺组织少，对于小血管炎的肺损害诊断价值不大，但提示患者有肺泡出血及肺间质病变。必要时为确诊可进行开胸肺活检。v另有3例分别误诊为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及Goodpasture综合征，经肾活检等辅助检查（ANA、抗肾小球基底膜抗体等）除外了有关诊断。误诊为肿瘤及结核的WG共5例，均经病理活检明确诊断，其
11、中误诊为结核的1例WG在外院曾行鼻粘膜、上颌窦及前列腺活检，误诊为结核结节，而经我院病理科重阅病理片后确诊为WG，说明了病理诊断对WG的重要性。我国我国ANCA相关小血管炎相关小血管炎v误漏诊多，如何解决？n提高认识，综合诊断思维n临床和病理表现n熟悉诊断标准n规范化的ANCA检测内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现v中老年v非特异性表现n发烧、乏力、体重下降v多脏器受累v实验室检查原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（1）受累器官或症状受累器官或症状占有肾脏病病人占有肾脏病病人中比例（中比例（%）
12、占所有病人中占所有病人中比例（比例（%）发热发热肌肉痛肌肉痛皮肤表现皮肤表现 （紫癜）（紫癜） （荨麻疹、水痘、片状出血）（荨麻疹、水痘、片状出血）关节痛关节痛肺部表现肺部表现 （哮喘、肺出血、肺炎、气管塌陷）（哮喘、肺出血、肺炎、气管塌陷）耳鼻喉表现耳鼻喉表现肾脏和尿道肾脏和尿道 （血尿（血尿/蛋白尿和肾功能不全，前列腺蛋白尿和肾功能不全，前列腺炎、炎、 梗阻，睾丸痛梗阻，睾丸痛736969482169536610065574817305034672原发性小血管炎主要临床表现（原发性小血管炎主要临床表现（2）受累器官或症状受累器官或症状占有肾脏病病人占有肾脏病病人中比例（中比例（%）占所有病
13、人占所有病人中比例中比例（%）神经系统神经系统 外周神经痛外周神经痛 中枢神经表现中枢神经表现胃肠道表现胃肠道表现 （口腔溃疡、消化道出血、肠溃疡（口腔溃疡、消化道出血、肠溃疡/梗死）梗死）心血管表现心血管表现 （主动脉瓣关闭不全、外周坏疽）（主动脉瓣关闭不全、外周坏疽）眼眼 （色素膜炎、视网膜病、（色素膜炎、视网膜病、 一过性失盲、眼球突出）一过性失盲、眼球突出）52145243203325112535225肺受累的表现肺受累的表现v90%肺受累n50%肺出血n咳嗽、咯血、呼吸困难v胸片n阴影、结节和空洞n易误诊为感染、肿瘤和结核n弥漫性肺泡毛细血管炎n易误诊为感染、肺水肿小血管炎肾损害v血
14、尿、蛋白尿、RPGNn可隐袭起病n多为非少尿性n易误诊为CRFv免疫病理和电镜nPauci-immune?v光镜n襻坏死n新月体形成n病变不平行小血管炎肾损害病理检查小血管炎肾损害病理检查v免疫病理和电镜微量或阴性v光镜n肾小球n节段性毛细血管袢纤维素样坏死n新月体性肾炎 多新旧不等n肾小动脉n10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累n肾间质-小管n炎症，偶件肉芽肿样病变n偶见髓质小管周围炎局灶节段纤维素样坏死局灶节段纤维素样坏死肉芽肿形成肉芽肿形成新月体形成新月体形成肾脏小动脉纤维素样坏死肾脏小动脉纤维素样坏死中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）中等动脉
15、纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）小管间质炎小管间质炎头颈部受累的表现v多数病人可分别受累，问诊多数病人可分别受累，问诊v眼眼n“红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降v耳：耳：n中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降v鼻鼻n鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大v咽喉咽喉n咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累v外周神经系统：约50%n多发性单神经炎n感觉过敏、迟钝v关节肌肉痛v皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑v消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血v前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查v一般指标nESR多大于100m
16、m/h，CRP（+）nHb低，WBC和PLT高nC3正常v特异性指标-ANCAn诊断，指导治疗，判断复发nIIF联合抗原特异性ELISA抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）v1982年由Davies首先报道v重要的ANCA靶抗原nMPO 1988nPR31989ANCA检测方法检测方法vIIF法ncANCA-WGnpANCA-MPAv抗原特异性ELISA法n抗PR3抗体-WGn抗MPO抗体-MPAIIF staining patterns of ANCA and ANAANCA检测应注意的问题检测应
17、注意的问题v不应单独应用IIF法诊断小血管炎npANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病n非小血管炎的pANCA多不识别MPOvpANCA/抗MPO抗体同时阳性，诊断MPA的特异性大于99%vcANCA/抗PR3抗体同时阳性，诊断WG的特异性大于99%Hagen et al. Kidney Int 1988;53:743内容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展n诊断标准n分类v研究进展v治疗进展诊断诊断v目前对ANCA相关小血管炎无统一的诊断标准n均未加入ANCA原发性系统性小血管炎v韦格纳肉芽肿病（Wegenersgran
18、ulomatosis,WG）v变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）v显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPAv过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192美国1990年WG分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症5有2项阳性，即可诊断为WG6cANCA/抗PR3抗体阳性？
19、1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症1110条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v哮喘史v血嗜酸性粒细胞增高10%v单神经炎，多发性单神经炎v游走性或一过性肺浸润v副鼻窦炎v病理n血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？v临床表现n非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病n多脏器受累n符合诊断标准？v病理学证据：金标准vANC
20、AnpANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？临床上需要注意的几个问题？v只有pauci-immune才是ANCA相关小血管炎？vANCA阳性才能诊断小血管炎？vANCA仅用于诊断原发性小血管炎？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理v多数为阴性v8/40（20%）：免疫球蛋白沉积（+）v有免疫沉积：蛋白尿多荧光强度荧光强度ANCA阳性率阳性率 0+ 90% 1+ 80% 2+ 50% 3+ 30% 4+ 10%Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Falk RJ, et al. The Kidney. 2
21、002;pp1314 需要注意的几个问题？v只有pauci-immune才是ANCA相关小血管炎？vANCA阳性才能诊断小血管炎？vANCA仅用于诊断原发性小血管炎？小血管炎v韦格纳肉芽肿病（WG）v变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v显微镜下型多血管炎（MPAv过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192血管壁炎症和纤维素样坏死为金标准董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎ANCA阴性应用激素前胃镜检查
22、为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常陈旻等。陈旻等。中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 需要注意的几个问题？v只有pauci-immune才是ANCA相关小血管炎？vANCA阳性才能诊断小血管炎？vANCA仅用于诊断原发性小血管炎？已知的ANCA靶抗原嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆弹力蛋白酶（HLE）组蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青杀素（AZU）髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳铁蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶其它ANCA阳性疾病vSLEv慢性肺部炎症性疾病v炎症性肠病v自身免疫性肝炎SLE-ANCA
23、（北大医院）v21/95（22%）为单纯）为单纯IIF-ANCA阳性阳性v抗原特异性抗原特异性ELISA法法n59/95（62.1%）抗组蛋白酶）抗组蛋白酶G抗体阳性抗体阳性n8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性）抗乳铁蛋白抗体阳性n仅仅1例抗例抗BPI抗体阳性抗体阳性n无无1例识别例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶和弹力蛋白酶SLE患者不仅有患者不仅有ANA，也有，也有ANCA，而且，而且其其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎靶抗原不同于原发性小血管炎Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明辉等赵明辉等 中华内科杂志中华
24、内科杂志 1998；37：829-832罗婷等罗婷等 中华皮肤科杂志中华皮肤科杂志 1999；32：20-21 慢性肺部炎症性疾病vBPI-ANCA阳性阳性n囊性纤维化（囊性纤维化（cystic fibrosis）nBPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切滴度与肺功能进展关系密切n支气管扩张症（支气管扩张症（bronchiectasis）n弥漫性全小支气管炎（弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265Mahadeva et al. Chest 1
25、997;112:1699-1701Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;117:561-567孙奇志等孙奇志等 中国实用内科学中国实用内科学 2001；21（9）：）：529-530炎症性肠病vANCAn多为P-ANCAn阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs37.04%）n采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要nWesternblot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别47kD者居多v新抗原分离纯化新抗原分离纯化n色谱层析，免疫生化，氨基酸测序n47kD蛋白-烯醇酶（-enolase）n57kD蛋白催化酶（catalase）Rooz
26、endaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16刘新光等刘新光等 中华内科杂志中华内科杂志 1999；38（7）：）：451-454 ANCA阴性小血管炎阴性小血管炎vANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90%v病理检查可见小血管炎，小血管的纤维素样坏死v治疗同ANCA阳性小血管炎内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展研究抗MPO抗体的模型？vMPO免疫Mpo-/-小鼠n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠nPauci-immuneCrGNn补体旁路途径参与发病机制v药物诱发的血管炎：丙基
27、硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.J Clin Invest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.Am J Pathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.Kidney Int2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet 1993;342:6512药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原v常见药物常见药物n丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTU）n肼苯哒嗪肼苯哒嗪n普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺n其它其它v临床表现类似系统性小血管炎临床表现类似系统性小血管炎v靶抗原？靶抗原？何何xx，F/20，甲亢，甲亢2
28、年余，应用年余，应用PTU治疗，治疗，6个月前发现贫血个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、个月前心慌、突眼加重，突眼加重，PTU加量至加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，血尿和蛋白尿，Hb最低为最低为3.5g/L，不能走动。后出现，不能走动。后出现“眼红眼红”，耳堵、听力下降。发，耳堵、听力下降。发病以来体重下降病以来体重下降4kg2002-12-12 入院入院2002-12-82002-12-11，入院前，入院前1天天肾活检：局灶坏死性新月体肾炎肾活检：局灶坏死性新月体肾炎2002-12-
29、13，入院后，入院后1天天2002-12-16，入院后，入院后4天天李李x，F/76，PTU引起的引起的ANCA阳性血管炎，肺间质阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后纤维化。治疗前后CT的变化的变化治疗前后肺通气功能的变化（治疗前后肺通气功能的变化（1个月）个月）治疗前治疗前治疗后治疗后静息静息PO2（mmHg）51.476.8限制性通气功能障碍限制性通气功能障碍+-弥散功能弥散功能DLCOSB30.2%49.5%PTU-诱发的ANCA阳性血管炎v甲亢：ANCA（-）vMMI不诱发ANCAvPTU可诱发ANCAn发生率达到22.6%n27.3%出现血管炎分组分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组
30、未治疗组341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30:205-213研究血管炎和抗MPO抗体产生的“模型”服用服用PTU 治疗的患者治疗的患者ANCA 阳性阳性无血管炎无血管炎ANCA 阳性阳性有血管炎有血管炎治疗后治疗后缓解缓解原发性原发性ANCA相关小血管炎相关小血管炎收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎ANCA相关小血管炎发病机制探讨v抗MPO抗体的免疫学特性n抗原决定簇n抗体的滴度n抗体的亚型n抗体的亲和力v发生
31、小血管炎的危险因素v抗体对MPO酶功能的影响服用服用PTU 治疗的患者治疗的患者ANCA 阳性阳性无血管炎无血管炎ANCA 阳性阳性有血管炎有血管炎治疗后治疗后缓解缓解原发性原发性ANCA相关小血管炎相关小血管炎?收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎研究血管炎和抗MPO抗体产生的“模型”PTU-ANCA与原发性小血管炎ANCA的区别？vPTU诱发的ANCAn多克隆B细胞活化n高滴度GaoY,etal.Endocr Res2004;30(2):205-213GaoY,etal.Int Immunopharmacol2007;7(1):55-60PTU诱发的抗MPO抗体与原
32、发性小血管炎抗MPO抗体的区别v抗原决定簇限局v高滴度n缓解期长期阳性v低亲和力n停药后迅速下降v亚型n缺乏IgG3亚型nIgG4亚型迅速转阴YeH,etal. Clin Exp Immunol2004;138(1):179-182GaoY,etal.Clin Immunol2005;117(1):87-93GaoY,etal.Clin Endocrinol20072007;66(4):543-7ANCA阳性-小血管炎：危险因素？服用服用PTU 治疗的患者治疗的患者ANCA 阳性阳性无血管炎无血管炎ANCA 阳性阳性有血管炎有血管炎?治疗后治疗后缓解缓解原发性原发性ANCA相关小血管炎相关小血
33、管炎收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎无血管炎有血管炎P抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.540.663.620.290.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.141074.471070.001服用PTU的时间（月）48240.01抗内皮细胞抗体0/1010/11YeH,etal. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119GaoY,etal.Int Immunopharmacol2007;7(1):55-60.Yuetal. Clin Exp Immunol 2005;139(3):569-5
34、74ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？vAECA的出现与临床血管炎的发生密切相关n缓解后1m：3/10PTU诱发的血管炎危险因素？vPTU服药时间长v抗MPO抗体滴度升高v抗MPO抗体亲和力升高vAECA的出现ANCA相关小血管炎发病机制探讨v抗MPO抗体的免疫学特性n抗原决定簇n抗体的滴度n抗体的亚型n抗体的亲和力v发生小血管炎的危险因素v抗体对MPO酶功能的影响vPTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性n抗原决定簇临近酶活性中心v治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPOn只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能MMI 浓度浓度 (mol/L) MMI对对 MPO氧化活性的抑氧
35、化活性的抑制率（制率（%） PTU 浓度浓度(mol/L)PTU 对对MPO酶氧化活性的酶氧化活性的抑制率抑制率 (%)0.225.184.003.4044.201.750.439.324.106.8053.132.020.875.552.1113.6068.432.512.636.503.2157.4090.142.99Zhang,etal.Clin Immunol2007;122(2):187-193应用价值v临床n血管炎：不同于原发性小血管炎n首选停药n不需要维持缓解？n甲亢nMMI、放射性碘、手术vANCA以及血管炎的发生机制nANCA的免疫学特性与血管炎病情相关nAECA在血管炎发病
36、中具有重要意义ZhaoMH,etal.Kidney Int2006;69:1477-1481内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展治治 疗疗v目前无循证医学资料n欧洲多中心对照临床观察正在进行v有肾脏受累的WG的治疗和预后资料n未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡n单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年n激素联合CTX，5年存活率为80%v激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案WG的治疗及预后的治疗及预后-1v不治疗或单用激素n1年生存率20-50%vCTX为基础的治疗n8年生存率87%n15年生存率64%vCTX+激素n缓解率85-9
37、0%，疗程1年n复发率20-50%，多在停药1年内WG的治疗及预后的治疗及预后-2v50%以上透析病人可脱离透析，病情稳定数年v肾移植后，复发罕见v血浆置换不改善预后，可用于：n急性肾衰竭n肺出血nAnti-GBM阳性n药物治疗无效MPA的治疗及预后的治疗及预后v预后n不治疗，5年生存率15%n激素治疗，5年生存率50%n激素+细胞毒药物，5年生存率80%vCTX最有效n口服或静脉用药效果相当v可使用甲强龙冲击治疗v早期治疗是关键vESRD病情稳定者，仍需治疗6-12月CSS的治疗及预后的治疗及预后v1年生存率90%v3年生存率76%v5年生存率62%v肾衰竭占死亡原因的7%v激素治疗有效，无
38、效时可加用细胞毒药物ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用诱导治疗：糖皮质激素和CTXv强的松n剂量：1mg/kgd，4-6周n10-15mg/d维持vCTXn口服：2-3mg/kgdn静点：0.5-1.0g/mv上述剂量直到病情缓解nmonths to one to two yearsUpToDate一线治疗方案v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org诱导缓解完成和正在进行的研究vEUVA
39、S-CYCLOPS研究（尚未正式发表）nCTX：口服与静脉vEUVAS-NORAM研究（2005）nCTXvs.MTXvEUVAS-MEPEX研究（尚未正式发表）nMPvs,PEvEUVAS-MYCYC研究（正在启动）nMMFvs.CTXv美国-WGET研究（2005）n研究etanercept的疗效诱导缓解治疗总结v激素和CTX仍为一线方案n不推荐单独使用激素n静脉CTX可替代口服v血浆置换有助于ARF患者脱离透析甲基强的松龙（甲基强的松龙（MP）冲击疗法）冲击疗法n肺出血n活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死n新月体性肾小球肾炎nMP7-15mg/kgd(0.5-0.8/d)
40、X3,1-3个疗程n注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留指征指征方案方案血浆置换疗法（血浆置换疗法（PE）v与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处v肺大出血时PE常能迅速止血v方案n置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血因子）n每次2-4升n一般3次为1疗程口服糖皮质激素和口服糖皮质激素和CTXv强的松n剂量：1mg/kgdX4-6周后减量n10-15mg/d维持0.5-1年vCTXn口服：2-3mg/kgdn静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长n首次0.4g，以后0.6-0.8g/次n根据病情，第1个月内可应用1-4次，以后每月1次，半年后每3个月1次n总量810g/年其
41、它细胞毒药物其它细胞毒药物v硫唑嘌呤n可用于维持治疗n1-2mg/kgd可应用0.5-1.0年v霉酚酸酯(MMF)n多用于维持治疗n1.5-2.0g半年,0.75-1.0g半年n副作用少？n价格昂贵其它辅助疗法其它辅助疗法v大剂量丙球疗法（IVIG）n具有免疫抑制作用，提高机体免疫力n用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者n常规剂量：0.4g/kgdX5n价格昂贵v免疫吸附疗法n蛋白A亲和层析nMPO亲和层析终末期肾率患者的治疗终末期肾率患者的治疗v透析n只要有肾外活动病变，还应积极治疗v肾移植n控制活动病变后可移植nANCA滴度不影响移植肾存活v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发
42、治疗vEUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org维持缓解完成和正在进行的研究vEUVAS-CYCAZAREM研究（研究（2003）nCTXvs.AZAvEUVASIMPROVE研究研究（尚未正式发表）nMMFvs.AZAvEUVAS -REMAIN研究研究（尚未完成）nAZA2年vs.AZA4年维持缓解治疗总结v激素：小剂量或停用v除CTX外，证据最为充分的是AZAn2年以上n不合并使用别嘌呤醇vMMFn注意肾功能：贫血、特殊感染？vLEFv交替应用细胞毒药物？n重症、不能达到完全缓解者v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解
43、治疗v复发治疗vEUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org缺乏循证医学证据。建议：v病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量v病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date复发的治疗复发的治疗病例病例1-WG：韩：韩xx，M/61v发烧、乏力、体重下降，咳嗽，痰中带血发烧、乏力、体重下降，咳嗽，痰中带血1个月个月v胸片及胸片及CT发现双肺多发性结节和空洞发现双肺多发性结节和空洞v疑诊疑诊“肺结核肺结核”，予抗结核治疗无效，予抗结核治疗无
44、效v怀疑怀疑“肺癌肺癌”或或“肺多发转移癌肺多发转移癌”准备手术治疗准备手术治疗v发现血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常发现血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常v血清血清C-ANCA阳性，抗阳性，抗PR3抗体阳性抗体阳性v入院时消瘦入院时消瘦10kg，关节肌肉痛不能行走，抬入病房，关节肌肉痛不能行走，抬入病房韩韩xx，M/61。发现蛋白尿。发现蛋白尿+，血尿，血尿+。肾功能正常。肾功能正常。C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为阳性。诊为“WG”，予，予Pred40mg/d x 2周周治疗前治疗2周后韩韩xx，M/61。发现蛋白尿。发现蛋白尿+，血尿，血尿+。肾功能正常。肾功能正常。C-ANCA/PR3-
45、ANCA阳性。诊为阳性。诊为“WG”，予，予Pred40mg/d x 2周周治疗前治疗2周后韩韩xx，M/61。发现蛋白尿。发现蛋白尿+，血尿，血尿+。肾功能正常。肾功能正常第一次肾活检为RPGN-III型伴球袢纤维素样坏死26个月后第二次肾活检仅存慢性病变，无血管炎活动病例病例2-MPA：赵赵xx，F/43v发烧、咳嗽、咳痰发烧、咳嗽、咳痰2个月个月v痰中带血痰中带血3周，诊为右下肺炎周，诊为右下肺炎v入院前大咯血，入院前大咯血，400ml/d，Hb43g/L，PO240 mmHgvScr400 mol/L，双肾大，双肾大vP-ANCA阳性，抗阳性，抗MPO抗体阳性抗体阳性v经济困难，未行血浆置换经济困难，未行血浆置换vMP冲击，激素冲击，激素+CTX治疗后治疗后2个月好转，肺片清，个月好转，肺片清，Scr170 mol/L小结小结v系统性血管炎发病率较高v严重影响肾功能v早期诊断非常重要v激素+环磷酰胺治疗是基本治疗方案，可显著改善预后谢谢谢谢
