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1、孙悦平孙悦平Email: 2021年年8月月31日日以风险为根底的质量体系以风险为根底的质量体系及药品生产的物料管理及药品生产的物料管理2 22024/9/23自我介绍自我介绍n孙悦平孙悦平n12年药理学和毒理学研究经历年药理学和毒理学研究经历n1978-1979：北京市药检所药理室研究人员：北京市药检所药理室研究人员n1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师：首都医科大学药理学教研室讲师n1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者：瑞典皇家医学院毒理部访问学者n23年制药企业和医药咨询经历年制药企业和医药咨询经历n1990-1991：西安杨森制药药品注册经理：西安杨森制药药品注
2、册经理n1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理理n1994-2021：医药咨询公司高级咨询师：医药咨询公司高级咨询师n2021-至今：独立咨询师，至今：独立咨询师，WHO外聘参谋外聘参谋以风险为根底的质量体系以风险为根底的质量体系及药品生产的物料管理及药品生产的物料管理1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设2. QRM方案和组织实施方案和组织实施3. 原辅料管理原辅料管理4. 物料供给商的管理物料供给商的管理1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n“以以风险为根底的的由来：根底的的由来：nGMP开展的第一个里程碑：开
3、展的第一个里程碑：1963年美国年美国FDA公布世界上公布世界上第一部第一部?药品生品生产质量管理量管理标准准?，对药品生品生产过程程进行行质量控制量控制“好的好的产品是控制品是控制/检验出来的。出来的。nGMP开展的第二个里程碑：开展的第二个里程碑：1978年年6月，月，FDA GMP发布布的的?药品工品工艺检查验收收标准准?，提出了，提出了验证的要求。的要求。标志着志着质量管理从量管理从“质量量检验提升至提升至“质量保量保证“好的好的产品首先是品首先是验证/生生产出来的，然后才是控制出来的，然后才是控制/检验出来的。出来的。然而，要求的然而，要求的“验证大多是基于大多是基于GMP要求和行要
4、求和行业标准而准而不是基于不是基于风险评估。估。n上世上世纪末末FDA认识到基于到基于GMP和行和行业统一要求限制了上一要求限制了上市后市后药品的品的质量提升、技量提升、技术创新和行新和行业开展。因此必开展。因此必须为GMP寻找新的根底，以适找新的根底，以适应、鼓励和促、鼓励和促进技技术创新和使企新和使企业形成形成质量体系不断完善和提升的管理机制。量体系不断完善和提升的管理机制。42024/9/2359/23/20241. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n2002年，年，FDA发发布布?基于基于风险风险的的21世世纪纪的的cGMP?，提出在，提出在风险评风险评估估的根底上将的根底上将
5、质质量量设计设计到到产产品中，品中，继继而而 ICH 根据根据这这一指一指导导思想起草了指思想起草了指导导文件文件 Q8、Q9和和Q10：nQ8 药药品研品研发发：nCTPP和和CQAsnCPP和和设计设计空空间间nQbD和和PATnQ9 质质量量风险风险管理管理 QRM ：nQRM的原那么和程序的原那么和程序n标标准的准的评评估方法和估方法和应应用用nQ10 药药品品质质量体系量体系 PQS ：n药药品生命周期品生命周期n知知识识管理管理n体系不断完善体系不断完善1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n欧盟修订了欧盟修订了 EU GMP的第的第一章药品质量体系：一章药品质量体系：n为
6、了与为了与 ICH Q10的理念和的理念和用词相匹配用词相匹配n用药品质量体系用药品质量体系PQS全面替代了质量保证全面替代了质量保证QA，n将将 ICH Q10纳入纳入 EU GMP 的第三局部，作为的第三局部，作为GMP第第一章的补充说明。一章的补充说明。n 2021年年1月月30日生日生效效79/23/20241. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设nPQS与与传统传统GMP的差异：的差异：n为为完善完善质质量体系的行量体系的行动动提供一种新的思提供一种新的思维逻辑维逻辑：n传统传统GMP：因：因为发现为发现与与 GMP条款有差距，我条款有差距，我们们不得不不得不进进行改行改进进。
7、被被动动地去符合指南的要求：地去符合指南的要求：实实践中会走形式甚至感践中会走形式甚至感觉觉迷茫迷茫nPQS：因：因为发现为发现了新的影响了新的影响产产品品质质量的量的风险风险，我，我们们需要制需要制定新的控制措施和可接受定新的控制措施和可接受标标准。准。主主动动地地设计设计和完善和完善质质量体系：量体系：实实践中感践中感觉觉受鼓励和有成就受鼓励和有成就感感nPQS要求要求对对所有影响所有影响药药品品质质量的关量的关键键因素因素进进行控制，但没行控制，但没有也不可能提出哪些是关有也不可能提出哪些是关键键因素，因素， 因此因此这这一体系必一体系必须须建立建立在在风险评风险评估的根底上。如果估的根
8、底上。如果 GMP 仅仅关注那些与关注那些与产产品关品关键键质质量特性和工量特性和工艺艺无关的条款要求，那么无关的条款要求，那么这这种符合性是不能种符合性是不能保保证产证产品品质质量的。因此，量的。因此，GMP要求只是最低要求只是最低标标准，是准，是PQS的一局部。的一局部。“为为了可靠地了可靠地实现质实现质量目量目标标，企，企业业必必须须全全面系面系统统地地设计设计并正确地并正确地执执行行PQS并与并与GMP和和QRM相互融相互融合合 见见新修新修订订的的EU GMP第一章第一章 。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设nPQS的的设计设计始于生始于生产产工工艺艺的研的研发发：n首先
9、建立首先建立产产品品质质量目量目标标档案档案 QTPP, Quality Target Product Profile n识别药识别药品的关品的关键质键质量特性量特性 CQAs n研究原研究原辅辅料成分的料成分的质质量特性量特性n选择选择一种适合的生一种适合的生产产工工艺艺，并，并设设置关置关键键工工艺艺参数参数 CPPs n制定适合的制定适合的质质量控制量控制战战略略n将生将生产产工工艺艺的技的技术术解决方案、物料和解决方案、物料和产产品的品的质质量量标标准和控准和控制策略写成注册文件，申制策略写成注册文件，申请请上市上市许许可可证书证书82024/9/231. QRM与与PQS的一体化建设
10、的一体化建设1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n研研发资料向生料向生产场地地转移后，移后，应识别和研究可能和研究可能对工工艺和和产品特性品特性产生影响的所有因素，以形成新的控制生影响的所有因素，以形成新的控制战略。略。101. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等准等
11、仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供给商标准、仓仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供给商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等储运输环境标准、控制标准和检测方法等生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等测方法等药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等准、压差和气流控制标准、温湿度标准等所有关键因素的控制标准都必须要符合。所有
12、关键因素的控制标准都必须要符合。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n关键影响因素控制方法和可接受标准确实认和验证：关键影响因素控制方法和可接受标准确实认和验证：n应通过审慎的战略思考建立关键因素的可接受标准或控制应通过审慎的战略思考建立关键因素的可接受标准或控制范围，所有这些因素和相关的可接受标准应包含在验证总范围，所有这些因素和相关的可接受标准应包含在验证总方案之中。方案之中。n应在科学技术根底上制定出能够满足可接受标准要求的控应在科学技术根底上制定出能够满足可接受标准要求的控制方法。这些技术方法和可接受标准应通过验证和确认程制方法。这些技术方法和可接受标准应通过验证和确认程序的
13、检验。序的检验。122024/9/23第一百三十八条企业应当确定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n因此，以风险为根底的因此，以风险为根底的PQS的设计过程可以表示如下：的设计过程可以表示如下：1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n在在PQS建立和验证之后，大家都希望不会出现变化，但变建立和验证之后，大家都希望不会出现变化，但变化总是通过两种方式出现：化总是通过两种方式出现：n方案的变化变更：包括厂房、设备、物料、
14、工艺及监方案的变化变更：包括厂房、设备、物料、工艺及监控方法等关键因素做出变更。特点是变化原因清楚，影响控方法等关键因素做出变更。特点是变化原因清楚，影响和后果不清楚，所以风险评估重点在于变更可能的影响的和后果不清楚，所以风险评估重点在于变更可能的影响的识别。识别。n非方案的变化偏差：包括任何形式的系统失效，偏差、非方案的变化偏差：包括任何形式的系统失效，偏差、缺陷或不合格产品，以及其他问题。特点是后果清楚，变缺陷或不合格产品，以及其他问题。特点是后果清楚，变化的原因不一定清楚，因此风险评估的重点在于根本原因化的原因不一定清楚，因此风险评估的重点在于根本原因调查。调查。n当一种变化是重大的，不
15、管是方案的或非方案的，都有必当一种变化是重大的，不管是方案的或非方案的，都有必要重新进行验证或确认。要重新进行验证或确认。151. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n严格的变更控制程序是新版严格的变更控制程序是新版GMP中的最根本理念：中的最根本理念：n要有程序保证对方案变更进行预先的评估，其批准要先于要有程序保证对方案变更进行预先的评估，其批准要先于实施，必要时应考虑向法规当局备案和获得批准。实施，必要时应考虑向法规当局备案和获得批准。n在进行任何变更后，应进行评估以确认实现了质量目标并在进行任何变更后，应进行评估以确认实现了质量目标并没有出现对产品质量的非预期的有害影响。没有出现对
16、产品质量的非预期的有害影响。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n不断完善的机制是不断完善的机制是GMP符合性的关键：符合性的关键：n在偏差、产品质量缺陷和其他问题的调查过程中，可以采在偏差、产品质量缺陷和其他问题的调查过程中，可以采用质量风险管理原那么进行适当水平的根本原因分析。用质量风险管理原那么进行适当水平的根本原因分析。将在后面详述将在后面详述172024/9/231. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n新版新版GMP对质量管理体系的定义：对质量管理体系的定义： n第二条第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当企业应当建
17、立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有方案的全部活动。定用途的有组织、有方案的全部活动。n问题：问题：n贵企业是否有贵企业是否有“影响药品质量的所有因素的清单呢？影响药品质量的所有因素的清单呢？n如何确定如何确定“影响药品质量的所有因素？影响药品质量的所有因素？n“有组织、有方案的全部活动包含了哪些活动？你们的有组织、有方案的全部活动包含了哪些活动？你们的质量部门是否安排的方案了足够的这些活动？质量部门是否安排的方案了足够的这些活动？2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n“影响产品
18、质量的所有因素是影响产品质量的所有因素是 QRM的管理对象：的管理对象：n对对“所有因素的识别是质量管理的根底，因此质量部门所有因素的识别是质量管理的根底，因此质量部门应当有一份应当有一份“所有因素的清单。所有因素的清单。n随着药品知识的不断增加，这份清单会越来越长，因此这随着药品知识的不断增加，这份清单会越来越长，因此这份清单是在整个药品生命周期中知识管理的结果。份清单是在整个药品生命周期中知识管理的结果。n这份风险清单中或许只有少局部因素是需要严格控制的，这份风险清单中或许只有少局部因素是需要严格控制的，而对于一个因素是否需要进行控制的评判取决于风险评估。而对于一个因素是否需要进行控制的评
19、判取决于风险评估。在系统的评估之后，会形成一份从所有影响因素中筛选出在系统的评估之后，会形成一份从所有影响因素中筛选出的关键影响因素清单的关键影响因素清单n以下是风险评估的几项原那么。以下是风险评估的几项原那么。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n质量风险管理的根本原那么中国新版质量风险管理的根本原那么中国新版GMP：n第十三条第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。的系统过程。n问题：问题：n如何通过前瞻或回忆的方式系统地
20、实施质量风险管理？如何通过前瞻或回忆的方式系统地实施质量风险管理？n如何对整个产品生命周期中的风险进行管理？如何对整个产品生命周期中的风险进行管理？2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n质量风险管理的根本原那么中国新版质量风险管理的根本原那么中国新版GMP：n第十四条第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。以保证产品质量。n问题：问题：n如何对科学知识和经验进行管理，并将其应用于风险评估如何对科学知识和经验进行管理，并将其应用于风险评估？n在风险评估活动中，如何保证参与评估的人员能覆盖所有在风险评估活动中，如何保证参与评
21、估的人员能覆盖所有必要的知识？必要的知识？2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n质量风险管理的根本原那么中国新版质量风险管理的根本原那么中国新版GMP：n第十五条第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。形成的文件应当与存在风险的级别相适应。n问题：问题：n如何按风险级别制定差异化的质量管理程序？如何按风险级别制定差异化的质量管理程序？n如何针对对于不同的风险级别建立不同的文件系统？如何针对对于不同的风险级别建立不同的文件系统？2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n2021年年3月，月，PIC/S
22、 发布了发布了评估质量风险管理执行情评估质量风险管理执行情况的况的GMP检查员助手备忘检查员助手备忘录录n此检查员手册有助于理解此检查员手册有助于理解怎样的怎样的QRM能够被接受。能够被接受。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n上述上述QRM评估的检查员手册屡次提出评估的检查员手册屡次提出“风险管理方案风险管理方案的概念：的概念：n要有一份高层的文件描述企业的要有一份高层的文件描述企业的QRM政策，其中包含范政策，其中包含范围、方案和组织围、方案和组织QRM活动的时间表活动的时间表nQRM系统应保证对质量风险的评估是基于对风险的系统系统应保证对质量风险的评估是基于对风险的系统识别，并包含
23、所有可能发生的风险识别，并包含所有可能发生的风险n能证明能证明QRM的运用是有方案的，而且清晰的定义了的运用是有方案的，而且清晰的定义了 QRM的关键要素并形成文件的关键要素并形成文件n在在QRM开始执行之后，企业应将定期回忆风险管理方案开始执行之后，企业应将定期回忆风险管理方案中风险评估和输出的准确性，并形成文件中风险评估和输出的准确性，并形成文件2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n应制定一份高级别文件，应制定一份高级别文件，QRM主文件，作为方案的和系主文件，作为方案的和系统的统的QRM活动的依据，它应包含以下内容：活动的依据，它应包含以下内容：n公司的公司的QRM的方针政策的方针政
24、策nQRM的适用范围和模块划分的适用范围和模块划分nQRM的组织结构和评估团队的组织结构和评估团队n职责划分和决策程序职责划分和决策程序n风险评估的程序和相关工具风险评估的程序和相关工具n文件体系和相关表格文件体系和相关表格n下层文件：下层文件：QRM 年度方案年度方案2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n有组织、有方案的质量风险管理活动：有组织、有方案的质量风险管理活动：nICH Q10 体系的设计应适当地结合风险管理原那么，体系的设计应适当地结合风险管理原那么，包括采用适当的工具。质量体系的有些方面可以是全公司包括采用适当的工具。质量体系的有些方面可以是全公司的，另一些方面可能是产品导
25、向的，的，另一些方面可能是产品导向的，。n为了方便管理，可将总体风险划分假设干个模块，所有模为了方便管理，可将总体风险划分假设干个模块，所有模块之和应能够覆盖所有质量风险，如分为：块之和应能够覆盖所有质量风险，如分为：n厂房和环境厂房和环境n设备设施设备设施n物料和供给商物料和供给商n岗位与人员岗位与人员n生产工艺生产工艺nQA/QC监控监控n272. QRM方案和组织实施方案和组织实施n将将QRM 融入融入 PQS：n有方案的有方案的QRM活动活动是是PQS建立过程的重建立过程的重要环节。要环节。nQA部门应按照模块部门应按照模块组织和方案前瞻的和组织和方案前瞻的和回忆的风险评估，这回忆的风
26、险评估，这些活动的结果将成为些活动的结果将成为PQS不断完善的根底。不断完善的根底。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n风险评估方案的实施：风险评估方案的实施：nQA 部门应当有一名人员负责部门应当有一名人员负责QRM，按照年度方案组织，按照年度方案组织 QRM活动。每个月针对一个专门的模块。每项活动都应活动。每个月针对一个专门的模块。每项活动都应召集风险管理团队以及有相关知识的技术人员参加，并准召集风险管理团队以及有相关知识的技术人员参加，并准备好相关的资料和文件。备好相关的资料和文件。n要引导参加评估的人员通过头脑风暴识别所有有可能发生要引导参加评估的人员通过头脑风暴识别所有有可能发
27、生的风险，做出各种假设：什么可能出错？的风险，做出各种假设：什么可能出错？n可采用一些风险评估工具，如：可采用一些风险评估工具，如：n流程图流程图n平面图平面图n核查表核查表n鱼骨图寻找根本原因鱼骨图寻找根本原因2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n通过风险分析制定风险控制方案：通过风险分析制定风险控制方案：n在第一阶段的风险识别之后，可采用在第一阶段的风险识别之后，可采用FMEA对清单中的所对清单中的所有风险因素进行风险分析，并得到风险的评分风险优先有风险因素进行风险分析，并得到风险的评分风险优先数值，数值，RPN。n将每一项风险因素的得分与预先在将每一项风险因素的得分与预先在 FMEA
28、方法方法 SOP中设中设定的风险可接受限度相比较，可以做出是否需要采取风险定的风险可接受限度相比较，可以做出是否需要采取风险降低措施的决定。降低措施的决定。n可以将需要控制的风险单独形成一个主要风险的清单，而可以将需要控制的风险单独形成一个主要风险的清单，而其他不需要采取措施的风险形成残留风险的清单。其他不需要采取措施的风险形成残留风险的清单。n然后风险评估人员开始转入下一个步骤，针对每一项主要然后风险评估人员开始转入下一个步骤，针对每一项主要风险因素讨论采取何种措施来降低风险。风险因素讨论采取何种措施来降低风险。nQA人员可以与每一个部门一起，通过措施类型筛选出各人员可以与每一个部门一起，通
29、过措施类型筛选出各自的风险降低工程的列表，并按照这一工程列表制定出各自的风险降低工程的列表，并按照这一工程列表制定出各自的工作方案。自的工作方案。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施以下表格可适用于系统的风险评估：以下表格可适用于系统的风险评估：- 名称：风险评估对象的名称或编码名称：风险评估对象的名称或编码- 系统失效：指风险的现象描述，通常与风险可能性系统失效：指风险的现象描述，通常与风险可能性P的评判相关联的评判相关联- 失效模式：指失效如何对产品质量产生影响的描述，通失效模式：指失效如何对产品质量产生影响的描述，通常与风险严重性常与风险严重性S的评判相关联的评判相关联- 当前控制：
30、指当前已有的控制措施，通常与可监测性当前控制：指当前已有的控制措施，通常与可监测性D的评判相关联的评判相关联- RPN：风险优先数值，是上述三个评估数值，：风险优先数值，是上述三个评估数值，S, P 和和 D 的乘积的乘积名称名称系统失效系统失效的描述的描述失效模式失效模式当前控制当前控制SPD RPN是否接受是否接受各类措施各类措施2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n不良事件引发的风险评估：不良事件引发的风险评估：n非方案的风险评估通常由各种不良事件所引发，例如投诉、非方案的风险评估通常由各种不良事件所引发，例如投诉、偏差、官方检查或自检中发现的缺陷、不合格或退回的产偏差、官方检查或自
31、检中发现的缺陷、不合格或退回的产品等。品等。n应当针对不同级别的风险建立不同的程序，正式的、较正应当针对不同级别的风险建立不同的程序，正式的、较正式的和非正式的。式的和非正式的。n正式的风险评估程序应当始于风险识别与正式的风险评估程序应当始于风险识别与Q9相似，相似，即根本原因的调查。即根本原因的调查。n如果无法确定真实的根本原因时，可给提出最可能的根本如果无法确定真实的根本原因时，可给提出最可能的根本原因的考虑可以是多个，并将其填写到表格中。原因的考虑可以是多个，并将其填写到表格中。n当用人员失误作为原因时，应当论证其他基于工艺、程序当用人员失误作为原因时，应当论证其他基于工艺、程序或系统的
32、失误或问题如果存在的话没有被忽略。或系统的失误或问题如果存在的话没有被忽略。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n不良事件引发的风险评估续：不良事件引发的风险评估续：n只有在根本原因得到确定后，才有可能对风险的严重性做只有在根本原因得到确定后，才有可能对风险的严重性做出评估和制定风险的预防措施。出评估和制定风险的预防措施。nFMEA的工具也可以用于此类风险评估，而的工具也可以用于此类风险评估，而RPN数值可以数值可以为是否进入为是否进入CAPA程序的决策提供参考。程序的决策提供参考。n应针对调查结果制定出适当的纠正预防措施应针对调查结果制定出适当的纠正预防措施CAPAs，并跟踪和评估这些措
33、施的效果。并跟踪和评估这些措施的效果。n如果风险级别较低，可采用非正式的程序。相关责任人可如果风险级别较低，可采用非正式的程序。相关责任人可以根据其的经验，以及与其他技术人员的交流或没有交以根据其的经验，以及与其他技术人员的交流或没有交流做出决策。然而，此类决策应当填写一张简单的表格流做出决策。然而，此类决策应当填写一张简单的表格并归档，以说明风险决策背后的考虑。并归档，以说明风险决策背后的考虑。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n在日常工作会议中的风险评估：在日常工作会议中的风险评估：n除了前瞻性和事件触发的风险评估之外，制药企业各部门除了前瞻性和事件触发的风险评估之外，制药企业各部门
34、处理日常管理问题的工作例会也属于处理日常管理问题的工作例会也属于QRM活动。这样的活动。这样的会议通常会处理小的风险或不良趋势，这些问题或趋势一会议通常会处理小的风险或不良趋势，这些问题或趋势一般不会启动偏差报告。然而，这些会议的记录只存在于参般不会启动偏差报告。然而，这些会议的记录只存在于参会人员的记录本上。会人员的记录本上。n考虑到大局部日常管理经验是在这些工作会议上积累起来考虑到大局部日常管理经验是在这些工作会议上积累起来的，存在于参会人员之间的讨论之中。基于知识管理系统的，存在于参会人员之间的讨论之中。基于知识管理系统的理念，这些信息也应当通过适宜的方式进行管理。的理念，这些信息也应当
35、通过适宜的方式进行管理。n公司应当拟定一份与前一张幻灯片相似的标准的会议记录公司应当拟定一份与前一张幻灯片相似的标准的会议记录表格，将会议沟通内容的记录从记录本转移到表格上，并表格，将会议沟通内容的记录从记录本转移到表格上，并将其归档到将其归档到QRM文件体系之中。文件体系之中。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n在日常工作会议中的风险评估续在日常工作会议中的风险评估续 ：n通常每个车间或其他部门每周都会召开工作总结会，通常每个车间或其他部门每周都会召开工作总结会，会议一般由车间主任主持，各个班组长和会议一般由车间主任主持，各个班组长和QA监督员参加。监督员参加。这样的会议流程一般也是与
36、这样的会议流程一般也是与ICH Q9规定的标准程序是一规定的标准程序是一致的。致的。n大局部工作总结会都从风险识别开始，通过提问和汇报，大局部工作总结会都从风险识别开始，通过提问和汇报，将上一周每个人发现的问题或不良趋势进行汇总。然后通将上一周每个人发现的问题或不良趋势进行汇总。然后通过风险分析决定是否采取风险降低措施。而这些措施和下过风险分析决定是否采取风险降低措施。而这些措施和下一周的相关工作方案成为会议的输出。一周的相关工作方案成为会议的输出。n在下一周的工作例会上，上一周制定的风险降低措施将会在下一周的工作例会上，上一周制定的风险降低措施将会得到评估，如果问题还没有解决，就应制定进一步
37、的措施得到评估，如果问题还没有解决，就应制定进一步的措施和方案。和方案。n部门的部门的QA监督员应当对上述内容记录在标准的表格上，监督员应当对上述内容记录在标准的表格上，会后对发现的问题按照固定的风险模块进行分类，最后提会后对发现的问题按照固定的风险模块进行分类，最后提交给交给QA部门。部门。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n风险回忆或回忆性风险评估：风险回忆或回忆性风险评估：n在下一年度的风险管理方案中，风险评估团队应当对每一在下一年度的风险管理方案中，风险评估团队应当对每一个风险模块进行回忆。回忆的范围包括前瞻性评估中识别个风险模块进行回忆。回忆的范围包括前瞻性评估中识别的风险清单
38、，上一年度中所有由不良事件触发的风险，由的风险清单，上一年度中所有由不良事件触发的风险，由于变更引发的风险，以及每个部门在工作例会上讨论的风于变更引发的风险，以及每个部门在工作例会上讨论的风险等等。险等等。n高层管理人员包括总经理应当参与到质量风险回忆和高层管理人员包括总经理应当参与到质量风险回忆和PQS运行状况的回忆活动中，以抓住产品、工艺和体系不运行状况的回忆活动中，以抓住产品、工艺和体系不断完善的时机。断完善的时机。n企业应当制定一种机制，当体系出现明显企业应当制定一种机制，当体系出现明显 改变或得到新的改变或得到新的信息如投诉、偏差调查、变更控制等时，可以随时启信息如投诉、偏差调查、变
39、更控制等时，可以随时启动对风险评估和管理方案的回忆。动对风险评估和管理方案的回忆。2. QRM方案和组织实施方案和组织实施n风险回忆或回忆性风险评估续：风险回忆或回忆性风险评估续：n风险回忆的一个重要目标是审核风险降低措施的有效性，风险回忆的一个重要目标是审核风险降低措施的有效性，这类审核通常会与风险事件的审查相结合。这类审核通常会与风险事件的审查相结合。n重要的是将调查到的风险事件的根本原因与预先识别的风重要的是将调查到的风险事件的根本原因与预先识别的风险清单进行比照，如果根本原因没有出现在清单里，应当险清单进行比照，如果根本原因没有出现在清单里，应当将其增加到清单。而如果已经在清单中，就应
40、当对相关风将其增加到清单。而如果已经在清单中，就应当对相关风险进行重新评估，核查该风险是否被低估或降低措施的效险进行重新评估，核查该风险是否被低估或降低措施的效果是否缺乏。果是否缺乏。n应设计一个耐用的质量风险的文件管理系统，保证所有时应设计一个耐用的质量风险的文件管理系统，保证所有时候识别的不同级别的风险、所有的风险降低措施、其执行候识别的不同级别的风险、所有的风险降低措施、其执行情况和结果都能很好的归档分别归档于不同的模块，情况和结果都能很好的归档分别归档于不同的模块，并且容易进行定期的回忆。并且容易进行定期的回忆。372024/9/232. QRM方案和组织实施方案和组织实施n风险回忆或
41、回忆性风险评估续：风险回忆或回忆性风险评估续：n所有单独的风险评估及其输出的结果的都应当得到回忆分所有单独的风险评估及其输出的结果的都应当得到回忆分析，并要有定期的控制措施和再评估以确保其有效性，即析，并要有定期的控制措施和再评估以确保其有效性，即与当前的状况和控制相对应。与当前的状况和控制相对应。n残留风险的清单也应进行回忆，确保这些风险在当前的知残留风险的清单也应进行回忆，确保这些风险在当前的知识和经验下仍然是可接受的。识和经验下仍然是可接受的。n风险管理方案回忆的有效性也应当受到关注，例如回忆的风险管理方案回忆的有效性也应当受到关注，例如回忆的频率要经过论证，跟进措施的职责要明确，回忆性
42、风险评频率要经过论证，跟进措施的职责要明确，回忆性风险评估的结果应当下到达在适合的范围内。估的结果应当下到达在适合的范围内。3. 原辅料管理原辅料管理n质量管理部在供给商审计中的责任质量管理部在供给商审计中的责任n起草和批准供给商的质量评估和现场审计程序；起草和批准供给商的质量评估和现场审计程序；n制订制订“内控标准内控标准 ；n对每一个物料供给商进行质量评估；对每一个物料供给商进行质量评估；n组织实施对主要物料关键物料供给商的现场审计；组织实施对主要物料关键物料供给商的现场审计；n供给商的批准或否决；供给商的批准或否决；n保存供给商审计档案、文件和记录；保存供给商审计档案、文件和记录；n定期
43、对物料及供给商的状况进行回忆性审查；定期对物料及供给商的状况进行回忆性审查；n下达批准供给商的清单，及时更新，监督执行情况。下达批准供给商的清单，及时更新，监督执行情况。 392024/9/233. 原辅料管理原辅料管理nWHO GMP:n第第8.8条：条：质质量管理量管理负责负责人有人有义务协义务协同其他部同其他部门门批准能提批准能提供符合要求的起始物料和包装材料的供供符合要求的起始物料和包装材料的供给给商；商； n 第第8.9条：在批准供条：在批准供给给商并将其列入合法供商并将其列入合法供给给商名商名单单之前，之前，首先要首先要评评估供估供给给商。商。评评估要特估要特别别重重视视供供给给商
44、的商的历历史和所供史和所供给给物料的性物料的性质质。如果需要。如果需要进进行行现场审计现场审计，首先要确定供，首先要确定供给给商符合商符合GMP的能力。的能力。 402024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n质量管理量管理负责人与物料相关的人与物料相关的职责新版新版GMP第第23条：条：n1. 确保原确保原辅料、包装材料、中料、包装材料、中间产品、待包装品、待包装产品和成品品和成品符合符合经注册批准的要求和注册批准的要求和质量量标准；准；nn3. 确保完成所有必要的确保完成所有必要的检验；n4. 批准批准质量量标准、取准、取样方法、方法、检验方法和其他方法和其他质量管理的量管理的操作操作规
45、程；程；n5. 审核和批准所有与核和批准所有与质量有关的量有关的变更；更； nn11. 评估和批准物料供估和批准物料供给商；商；nn14. 确保完成确保完成产品品质量回量回忆分析；分析；n15. 确保确保质量控制和量控制和质量保量保证人人员都已都已经过必要的上必要的上岗前培前培训和和继续培培训，并根据，并根据实际需要需要调整培整培训内容。内容。412024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料的前瞻性料的前瞻性风险评估：估：n应根据上述根据上述风险评估程序确定哪些属于关估程序确定哪些属于关键物料主要物物料主要物料。料。n确定每一个关确定每一个关键物料的关物料的关键质量特性和控制范量特性
46、和控制范围。n列出影响关列出影响关键物料的关物料的关键质量特性的所有可能的影响因素，量特性的所有可能的影响因素，并并对其中关其中关键的影响因素建立的影响因素建立风险降低措施如列入降低措施如列入质量量评估或估或现场审计工程清工程清单。422024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n关关键物料的物料的风险管理：管理：n风险识别：根据制：根据制剂的技的技术要求制定关要求制定关键物料的物料的“用用户标准准n风险评估：收集估：收集资料，料，评估潜在估潜在风险，收集的，收集的资料包括料包括n供供给商商资质证明文件明文件n质量量标准与准与URS的差距的差距n供供给商商现场GMP审计报告起草告起草风险为根底
47、的根底的审核清核清单n其他：如原料其他：如原料药杂质档案档案n风险评定：供定：供给商的批准或否决商的批准或否决n风险降低：关降低：关键工程的工程的检测，增加，增加备用供用供给商等商等n风险接受：合格供接受：合格供给商目商目录的的发放放n风险 建立供建立供给商档案，定期商档案，定期对关关键物料物料进行行质量回量回忆审核核432024/9/233. 原辅料管理原辅料管理442024/9/23风险评估风险评估风险降低风险降低回忆跟踪回忆跟踪不接受不接受 沟沟通通： 信信息息收收集集、评评估估、管管理理、调调查查、报报告告等等 工工具具： 问问卷卷表表、流流程程图图、鱼鱼骨骨图图、FMEA等等接受接受
48、关键物料的筛选和控制方案的制定关键物料的筛选和控制方案的制定3. 原辅料管理原辅料管理n关关键物料主要物料：物料主要物料：n物料：原料物料：原料+辅料料+包装材料包装材料n关关键物料：物料：经过风险评估确定的估确定的能能够对产品的品的质量特性量特性产生关生关键影响的物料，一般是指起始物料影响的物料，一般是指起始物料 + 内包装材料内包装材料n起始物料：原料起始物料：原料药 + 辅料料n核心物料：活性物料原料核心物料：活性物料原料药n原料原料药是能是能够保保证药品有效性品有效性和平安性的核心物料，必和平安性的核心物料，必须严格控制。格控制。原料药原料药关键物料关键物料物料物料起始物料+内包装材料
49、3. 原辅料管理原辅料管理关关键物料：原料物料：原料药、局部、局部辅料和内包装材料料和内包装材料为什么关什么关键？以片？以片剂为例例对含量和含量和杂质含量的影响含量的影响主要取决于原料主要取决于原料药核心物料核心物料对含量均一度的影响含量均一度的影响对原料原料药分散度有影响的局部分散度有影响的局部辅料料对生物利用度的影响生物利用度的影响原料原料药：粉体性：粉体性质、晶型、晶型辅料：特殊理化性料：特殊理化性质，影响溶出度，影响溶出度包装材料的影响包装材料的影响密密闭度透气性：微生物度透气性：微生物污染、光照、氧化、受潮染、光照、氧化、受潮462024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n关关键物
50、料的物料的风险管理：管理：n列出物料影响制列出物料影响制剂质量的所有可能的模式物料的潜在量的所有可能的模式物料的潜在风险；n根据收集的供根据收集的供给商商资料，料，评估潜在估潜在风险的危害性、危害的的危害性、危害的可能性和可可能性和可监测性，确定每一个物料潜在性，确定每一个物料潜在风险的的风险值；n将具有不可接受将具有不可接受风险的物料的物料纳入关入关键物料，并将需要控制物料，并将需要控制的影响因素、控制范的影响因素、控制范围或方式或方式纳入入URS或内控或内控标准；准；n关关键工程的工程的检测，供，供给商的商的现场审计，增加，增加备用供用供给商等；商等；n合格供合格供给商的批准；商的批准；n
51、合格供合格供给商档案，合格供商档案，合格供给商目商目录的的发放；放；n定期定期对关关键物料及其供物料及其供给商商进行回行回忆性性审查。472024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n仓储的的现场管理，包括以下内容：管理，包括以下内容：n物料的接收：接收物料的接收：接收环境、物料核境、物料核查和清和清洁、物料接收档案、物料接收档案n物料的物料的储藏藏环境：温、湿度控制，昆虫和境：温、湿度控制，昆虫和啮齿动物的控制，物的控制，控制措施的有效性控制措施的有效性评估，相关估，相关设备的性能确的性能确认问题，门窗窗的管理的管理n物料的分区存放：注意高敏感物料的分区存放：注意高敏感药物的隔离存放物的隔离
52、存放问题n物料的物料的标识：标识应跟随每一个包装跟随每一个包装n物料的取物料的取样：取：取样环境和捕境和捕尘存在的存在的问题n物料的物料的发放：称重的放：称重的问题n仓储信息的信息的记录、归档和回档和回忆：仓储信息信息应具具备可回可回忆性性n物料的使用和中物料的使用和中间产品的管理：称重和配料前的品的管理：称重和配料前的审核，中核，中间产品的品的储存存环境境482024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料取料取样应根据根据对物料的物料的风险分分级和供和供给商的商的风险评估估确定取确定取样方案方案见WHO TRS929有关取有关取样方案的指南：方案的指南：492024/9/233. 原
53、辅料管理原辅料管理n原原辅料的料的质量回量回忆 n可以可以单独独进行或与行或与产品品质量回量回忆报告合并告合并进行，每年至少行，每年至少评估一次；估一次；n根据根据积累的累的检测数据，数据，评估是否存在不良的估是否存在不良的质量量变化化趋势；n对于原料于原料药，应当当对杂质情况情况进行行专项审查，考察是否出，考察是否出现新的未知新的未知杂质；n应重点考察重点考察对产品有关品有关键影响的原影响的原辅料参数，料参数，对积累的数累的数据据进行行统计学分析，考察不合格的概率，学分析，考察不合格的概率，进行行风险评估；估；n可根据可根据质量回量回忆分析分析报告和告和风险评估估报告告调整原整原辅料料质量量
54、控制的策略；控制的策略；n如果在如果在评估中估中发现异常异常趋势，应及及时调查，必要，必要时应对供供给商商进行行现场审计。502024/9/233. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料的料的检测：n原原辅料料质量量标准和准和检测工程工程应基于真正影响基于真正影响质量的参数。量的参数。n一些影响一些影响产品品质量的关量的关键工程，即使工程，即使药典典标准没有准没有规定，定，也也应逐批逐批检测。n可以根据可以根据风险评估的原那么估的原那么对某些非关某些非关键工程逐步加大工程逐步加大监控周期。控周期。3. 原辅料管理原辅料管理n“应当制定相当制定相应的操作的操作规程，采取核程，采取核对或或检验等适当措施
55、，等适当措施，确确认每一包装内的原每一包装内的原辅料正确无料正确无误。n逐个包装取逐个包装取样的主要考的主要考虑：可能存在包装或：可能存在包装或标识错误。n如果原如果原辅料供料供给商通商通过GMP认证，且，且经质量体系的量体系的现场审计确确认不可能存在包装或不可能存在包装或标识错误时，可免于逐批取，可免于逐批取样，但在接收程序中但在接收程序中应核核实每一包装的原每一包装的原辅料上的料上的标签，以及，以及包装的完整性和密包装的完整性和密闭性性GMP第第229条。条。n如需每个包装取如需每个包装取样做做鉴别试验，可采用，可采用NIR技技术，或，或对每每个包装的个包装的样品品进行混合，行混合，进行半
56、定量分析，也可在每一包行半定量分析，也可在每一包装的原装的原辅料初次翻开用于生料初次翻开用于生产之前之前进行行鉴别分析。分析。n此外，批准放行的原此外，批准放行的原辅料料应在每个包装上附在每个包装上附带标识，以便，以便于核于核对。3. 原辅料管理原辅料管理n有效期和复有效期和复验期：期：n新版新版GMP只只规定定贮存期内有不良状况存期内有不良状况时进行复行复验，但未，但未规定超定超过复复验期且复期且复验合格是否可以使用。按照合格是否可以使用。按照?药品管理品管理法法?，超，超过有效期的有效期的药品属于劣品属于劣药，而，而该法也将原料法也将原料药纳入入药品范畴。品范畴。n原料原料药在国外一般采用
57、复在国外一般采用复验期而不是有效期，超期而不是有效期，超过复复验期期的原的原辅料料经检验合格后，可以使用，但不可延合格后，可以使用，但不可延长复复验期。期。n使用接近复使用接近复验期或超期或超过复复验期期经检验合格的原料合格的原料药时应进行行风险评估，必要估，必要时应留留样进行行稳定性考察。定性考察。3. 原辅料管理原辅料管理第第223条条 物料和不同生物料和不同生产阶段段产品的品的检验应当至少符合以下当至少符合以下要求：要求：一企一企业应当确保当确保药品按照注册批准的方法品按照注册批准的方法进行全行全项检验；二符合以下情形之一的，二符合以下情形之一的，应当当对检验方法方法进行行验证：1. 采
58、用新的采用新的检验方法；方法；2. 检验方法需方法需变更的；更的；3. 采用采用?中中华人民共和国人民共和国药典典?及其他法定及其他法定标准未收准未收载的的检验方法；方法；4. 法法规规定的其他需要定的其他需要验证的的检验方法。方法。三三对不需要不需要进行行验证的的检验方法，企方法，企业应当当对检验方法方法进行确行确认，以确保，以确保检验数据准确、可靠；数据准确、可靠；药典未收典未收载的方法必的方法必须要要验证，收，收载的要确的要确认。3. 原辅料管理原辅料管理分析方法的类型分析方法的类型项目项目鉴别鉴别杂质检测杂质检测 定量定量 限度限度含量分析含量分析 - 溶出度溶出度(仅指测定仅指测定)
59、 - 含量含量/效价效价 准确度准确度 精密度精密度 重复性重复性 中间精密度中间精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围552024/9/23分析方法的类型和验证工程根据分析方法的类型和验证工程根据ICH Q2：化学药物分析中需要验证的主要是色谱学、光谱学方法。化学药物分析中需要验证的主要是色谱学、光谱学方法。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n第第255条条 质量管理部量管理部门应当当对所有生所有生产用物料的供用物料的供给商商进行行质量量评估，会同有关部估，会同有关部门对主要物料供主要物料供给商尤其是生商尤其是生产商的商的质量体系量体系进行行现场质量量审计
60、，并，并对质量量评估不符估不符合要求的供合要求的供给商行使否决商行使否决权。主要物料确主要物料确实定定应当当综合考合考虑企企业所生所生产的的药品品质量量风险、物料用量以及物料物料用量以及物料对药品品质量的影响程度等因素。量的影响程度等因素。企企业法定代表人、企法定代表人、企业负责人及其他部人及其他部门的人的人员不得干不得干扰或阻碍或阻碍质量管理部量管理部门对物料供物料供给商独立作出商独立作出质量量评估。估。 562024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n第第256条条 应当建立物料供当建立物料供给商商评估和批准的操作估和批准的操作规程，明程，明确供确供给商的商的资质、选择的原那
61、么、的原那么、质量量评估方式、估方式、评估估标准、物料供准、物料供给商批准的程序。商批准的程序。如如质量量评估需采用估需采用现场质量量审计方式的，方式的，还应当明确当明确审计内容、周期、内容、周期、审计人人员的的组成及成及资质。n第第257条条 质量管理部量管理部门应当指定当指定专人人负责物料供物料供给商商质量量评估和估和现场质量量审计，分，分发经批准的合格供批准的合格供给商名商名单。被。被指定的人指定的人员应当具有相关的法当具有相关的法规和和专业知知识，具有足，具有足够的的质量量评估和估和现场质量量审计的的实践践经验。 572024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n第第258
62、条条 现场质量量审计应当核当核实供供给商商资质证明文件和明文件和检验报告的真告的真实性，核性，核实是否具是否具备检验条件。条件。应当当对其人其人员机构、厂房机构、厂房设施和施和设备、物料管理、生、物料管理、生产工工艺流程和生流程和生产管理、管理、质量控制量控制实验室的室的设备、仪器、文件管理等器、文件管理等进行行检查，以全面，以全面评估其估其质量保量保证系系统。现场质量量审计应当有当有报告。告。 n第第259条条 必要必要时，应当当对主要物料供主要物料供给商提供的商提供的样品品进行行小批量小批量试生生产，并，并对试生生产的的药品品进行行稳定性考察。定性考察。582024/9/234. 物料供给
63、商的管理物料供给商的管理n第第260条条 质量管理部量管理部门对物料供物料供给商的商的评估至少估至少应当包括：当包括：供供给商的商的资质证明文件、明文件、质量量标准、准、检验报告、企告、企业对物物料料样品的品的检验数据和数据和报告。如告。如进行行现场质量量审计和和样品小品小批量批量试生生产的，的，还应当包括当包括现场质量量审计报告，以及小告，以及小试产品的品的质量量检验报告和告和稳定性考察定性考察报告。告。n第第261条条 改改变物料供物料供给商，商，应当当对新的供新的供给商商进行行质量量评估；改估；改变主要物料供主要物料供给商的，商的，还需要需要对产品品进行相关的行相关的验证及及稳定性考察。
64、定性考察。n第第262条条 质量管理部量管理部门应当向物料管理部当向物料管理部门分分发经批准的批准的合格供合格供给商名商名单，该名名单内容至少包括物料名称、内容至少包括物料名称、规格、格、质量量标准、生准、生产商名称和地址、商名称和地址、经销商如有名称等，商如有名称等，并及并及时更新。更新。592024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n第第263条条质量管理部量管理部门应当与主要物料供当与主要物料供给商商签订质量量协议，在，在协议中中应当明确双方所承担的当明确双方所承担的质量量责任。任。n第第264条条质量管理部量管理部门应当定期当定期对物料供物料供给商商进行行评估估或或现场质
65、量量审计，回，回忆分析物料分析物料质量量检验结果、果、质量投量投诉和不合格和不合格处理理记录。如物料出。如物料出现质量量问题或生或生产条件、工条件、工艺、质量量标准和准和检验方法等可能影响方法等可能影响质量的关量的关键因素因素发生生重大改重大改变时，还应当尽快当尽快进行相关的行相关的现场质量量审计。n第第265条企条企业应当当对每家物料供每家物料供给商建立商建立质量档案，档量档案，档案内容案内容应当包括供当包括供给商的商的资质证明文件、明文件、质量量协议、质量量标准、准、样品品检验数据和数据和报告、供告、供给商的商的检验报告、告、现场质量量审计报告、告、产品品稳定性考察定性考察报告、定期的告、
66、定期的质量回量回忆分析分析报告等。告等。602024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n物料供物料供给商的管理：商的管理：n对关关键物料的供物料的供给商商应执行行严格的格的风险管理程序。管理程序。n运用运用风险管理程序确定关管理程序确定关键物料的内控物料的内控标准准URS，作，作为选择合格供合格供给商的商的标准。准。n对关关键物料的物料的质量量检测工程和方法工程和方法进行行风险评估，并与供估，并与供给商商签订质量量协议，确定各自的，确定各自的质量量责任。任。n应定期定期对关关键物料供物料供给商商进行行现场审计，根据，根据风险分析制分析制定定现场审核表，并核表，并对现场审计员进行有
67、效的培行有效的培训。n对关关键物料物料应定期定期进行行质量回量回忆分析，考察分析，考察质量量稳定性，定性，如如发现异常异常趋势，应及及时调查，必要，必要时应对供供给商商进行行现场审计。612024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n通通过风险评估制定供估制定供给商商审计的的审核清核清单n审核清核清单应以原料以原料药生生产GMP标准准为根底根底n将将严重影响制重影响制剂质量的关量的关键工程作工程作为否决否决项n运用运用质量量风险管理程序管理程序对审核清核清单中每一条中每一条审查工程打分工程打分n根据根据风险分析分析结果分配每一个果分配每一个审查工程的工程的权重系数重系数n如果可能，
68、确定合格供如果可能，确定合格供给商的可接受限度商的可接受限度标准准n在在审核清核清单确定后，要求供确定后，要求供给商商审计员要能要能够在在现场审计时确定被确定被审计供供给商的每一商的每一项得分，并根据是否存在否决得分，并根据是否存在否决项和和总得分判定是否接受得分判定是否接受该供供给商。商。622024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n原原辅料供料供给商档案的内容：商档案的内容：n供供给商的商的资质证明文件和其他信息明文件和其他信息n质量量协议或技或技术协议n供供给商提供的商提供的质量量标准，及与用准，及与用户需求需求标准的比照准的比照n供供给商的商的检验报告和告和样品品检验数
69、据和数据和报告告n现场审计记录和和报告告n产品品稳定性考察定性考察报告告n定期的定期的质量回量回忆审核核报告告n重要的重要的产品品质量信息包括数据和文献信息，如量信息包括数据和文献信息，如杂质档档案、晶型、粉体性案、晶型、粉体性质等等n档案的档案的维护应表达表达“知知识管理理念，管理理念，对内容内容应有有动态积累和累和评估，估，为风险评估和体系不断完善提供支持。估和体系不断完善提供支持。632024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n物料供物料供给商的商的质量量协议内容：内容：n应符合的注册批准的符合的注册批准的质量量标准、准、规格和采格和采购方的其他特殊方的其他特殊要求；要求；
70、n供供货方必方必须进行所有必要的行所有必要的检测，并保，并保证数据的真数据的真实性；性；n如果原如果原辅料生料生产商商对影响影响产品品质量的关量的关键因素做了因素做了变更，更，应及及时通知最通知最终用用户；n如果供如果供货方因技方因技术保密等理由拒保密等理由拒绝透露某些关透露某些关键技技术信息，信息，采采购方可要求其承方可要求其承诺相关技相关技术不会不会对产品品质量造成不良影量造成不良影响。响。642024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n关关键物料供物料供给商的商的质量量评估必估必须包含包含现场审计，审计合格合格方可批准。方可批准。n硬硬规定定现场审计的周期，如的周期，如发现
71、质量出量出现异常，异常，应增加增加现场审计。n供供给商商现场审计的程序和的程序和审核表内容核表内容应由由质量管理部量管理部门审核、批准，可根据核、批准，可根据风险评估估结果果调整不同物料的整不同物料的审核内容。核内容。n现场审计记录应能能够证明明审查了所有的了所有的规定工程。定工程。652024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n供供给商商现场审计程序：程序：n审计前的准前的准备工作，工作，应要求要求对方提供生方提供生产场地主文件地主文件SMF或与被或与被审计企企业和和产品相关参考品相关参考资料，用以制定料，用以制定审计的工作方案；的工作方案；n根据被根据被审计产品的重要性和生品
72、的重要性和生产工工艺的复的复杂性，性，现场审计通常需要通常需要1-2天天时间；n应事先与被事先与被审计企企业沟通，确定沟通，确定审计的范的范围和陪同人和陪同人员的的情况；情况；n如果如果对方以技方以技术保密等理由拒保密等理由拒绝透露关透露关键工工艺细节和参和参观生生产现场，可以，可以调整整审计范范围，必要，必要时应要求要求对方保方保证未未透露的技透露的技术环节不会不会对产品品质量量产生不良影响；生不良影响；n现场审计最好安排在最好安排在实际生生产操作期操作期间，一般按照生，一般按照生产工工艺的流程考察，并安排至少半天的流程考察，并安排至少半天时间考察考察GMP文件和相关文件和相关记录；n现场审
73、计记录应实时填写，最好填写，最好记录在在预先打印好的先打印好的审核核单上。上。662024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理nAPIs生产工艺的特点：生产工艺的特点：n化学过程：包括化学合成、化学过程：包括化学合成、发酵、酶反响、重组发酵、酶反响、重组DNA等技术，或这些技术的组等技术，或这些技术的组合；合；n工艺控制和工艺验证与杂工艺控制和工艺验证与杂质和收率相关；质和收率相关；n一般都包含纯化步骤；一般都包含纯化步骤；n经常包含产品或中间产品经常包含产品或中间产品的返工或再加工，以及溶的返工或再加工，以及溶剂或母液的回收步骤。剂或母液的回收步骤。n制剂生产工艺的特点：制剂生产
74、工艺的特点：物理过程：用原料药与辅料物理过程：用原料药与辅料按配方组合和加工；按配方组合和加工；工艺控制和工艺验证通常与工艺控制和工艺验证通常与含量均一度和环境洁净度控含量均一度和环境洁净度控制相关；制相关；通常不包含纯化步骤，而更通常不包含纯化步骤，而更重视含量均一度；重视含量均一度；通常不对产品、物料或中间通常不对产品、物料或中间体进行返工、再加工或回收体进行返工、再加工或回收672024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 组织机构和人机构和人员管理：管理：质量保证体系的组织机构图及质量部门的独立性质量保证体系的组织机构图及质量部门的独立性QA和和QC的人员
75、的资质和数量的人员的资质和数量关键人员的资历、经验和职责描述关键人员的资历、经验和职责描述人员培训人员培训4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 质量保量保证体系：体系：nGMP文件的批准和管理文件的批准和管理n供供给商管理商管理n产品放行的控制程序品放行的控制程序n偏差偏差调查和和处理理n变更控制更控制n自自检和和审计n投投诉和不合格品的管理和不合格品的管理n产品品质量回量回忆报告告692024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 库房管理：房管理：n接收区的管理接收区的管理n库房房环境、温湿度境、温湿度监控和控和记录n区域分隔和状区域分隔和状
76、态标识n高敏感、高毒性物料如果有的高敏感、高毒性物料如果有的话n标签管理管理n取取样程序和取程序和取样环境境n退退货和不合格品的管理和不合格品的管理702024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 生生产场地和地和设备：了解厂区周围环境，是否同时生产其它敏感的特殊原料药，如青了解厂区周围环境，是否同时生产其它敏感的特殊原料药，如青霉素类、头孢类等，以排除交叉污染的可能；霉素类、头孢类等，以排除交叉污染的可能；采购的原料药是否在专用厂房中生产，如果厂房不是专用的，应采购的原料药是否在专用厂房中生产，如果厂房不是专用的，应要求提供其他产品的清单，评估可能的交叉污染风险
77、，并严格审要求提供其他产品的清单，评估可能的交叉污染风险，并严格审查设备清洁验证资料；查设备清洁验证资料；原料药生产工艺包括合成、发酵、提取或不同工艺类型的组合。原料药生产工艺包括合成、发酵、提取或不同工艺类型的组合。一般来说，出于保密的原因，原料药生产企业通常不愿意详细解一般来说，出于保密的原因，原料药生产企业通常不愿意详细解释前段的生产工艺的操作细节和控制方法，采购方的审计员仅需释前段的生产工艺的操作细节和控制方法，采购方的审计员仅需考察一般的环境和管理状况，如生产记录、仪器校验、原料、中考察一般的环境和管理状况，如生产记录、仪器校验、原料、中间体的存放和交叉污染的风险等，不必详细考察技术
78、细节。间体的存放和交叉污染的风险等，不必详细考察技术细节。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 精干包精干包车间和空和空调系系统：n环境境净化化级别无菌原料无菌原料药应与无菌制与无菌制剂生生产的的净化化标准准相同相同n空空调系系统是否是否专用，用，过滤器、器、压差与制差与制剂生生产的的标准相准相同同n是否易清是否易清洁，房，房间和和设备外表是否光外表是否光洁n物料开放的位置是否有良好的保物料开放的位置是否有良好的保护n最最终产品精制所使用的溶品精制所使用的溶剂，级别和和检测工程工程n枯燥枯燥设备清洗所使用的溶清洗所使用的溶剂和清洗效果和清洗效果n过筛的的筛网的材网的材质及完
79、整性，如何防止金属及完整性，如何防止金属丝的脱落的脱落n物料、包装材料和物料、包装材料和标签的管理，是否有混淆的可能的管理，是否有混淆的可能n取取样的程序的程序722024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 关关键物料的管理：物料的管理：n原料原料药生生产的关的关键物料主要包括起始物料、精制工物料主要包括起始物料、精制工艺使用使用的溶的溶剂和催化和催化剂等其他影响等其他影响产品品质量的物料；量的物料；n关关键物料来源必物料来源必须固定，固定，应有供有供给商档案和商档案和审计报告；告；n关关键物料的物料的质量量标准准应当至少包括当至少包括鉴别实验，杂质检查无机和有
80、机无机和有机杂质和含量和含量测定。要考察接收方的分析定。要考察接收方的分析报告告单上是否包含了上是否包含了这些些检测；n结合起始物料的供合起始物料的供给商商审计、质量量标准和准和检测工程考察其工程考察其监控水平，并控水平，并评估估风险；n是否是否对起始物料投入之后的工起始物料投入之后的工艺过程程实施了施了GMP管理。管理。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 批管理：批管理：批的定义和可追溯性，包括生产用原料、回收的母液和溶剂等均批的定义和可追溯性，包括生产用原料、回收的母液和溶剂等均应纳入批管理。应纳入批管理。原料药一般应按批次生产，但工艺过程中出现分批、并批和混合原料药
81、一般应按批次生产，但工艺过程中出现分批、并批和混合是允许的，但必须符合可追溯性。是允许的，但必须符合可追溯性。成品的混批应注意不合格批次混入合格批次的情况。成品的混批应注意不合格批次混入合格批次的情况。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 溶溶剂或母液的回收和套用：或母液的回收和套用：n溶溶剂和母液的回收和套用在原料和母液的回收和套用在原料药生生产中是允中是允许且且经常出常出现的，但一定要在的，但一定要在严格控制和格控制和验证的根底上的根底上进行。行。n对于回收和套用物料也于回收和套用物料也应赋予予单独的批号，并独的批号，并执行物料、行物料、中中间产品的放行制度，以保品的放
82、行制度，以保证可追溯性。可追溯性。n要考察回收溶要考察回收溶剂或母液是否有或母液是否有质量量标准，是否如果准，是否如果检测标准低于采准低于采购的溶的溶剂，这个个标准是否准是否经过验证。n应在在现场实际考察是否有回收溶考察是否有回收溶剂或母液的或母液的单独的接收容独的接收容器，如何取器，如何取样和和检测。n要考察回收的溶要考察回收的溶剂是怎是怎样使用的，是否用于其他使用的，是否用于其他产品、其品、其他工他工艺步步骤还是是仅用于同一工用于同一工艺步步骤。n应注意回收母液或溶注意回收母液或溶剂的套用比例，是否会影响后的套用比例，是否会影响后续批次批次的的产品品质量。回收和套用工量。回收和套用工艺应经
83、过验证，生，生产现场应当当有操作有操作记录。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 变更控制：更控制：原料药生产商的变更控制关系到最终用户的质量风险，因此应重原料药生产商的变更控制关系到最终用户的质量风险，因此应重点考察。点考察。变更是否有分级，对重大变更是否有严格的风险管理。变更是否有分级，对重大变更是否有严格的风险管理。是否有文件规定重大变更会通知最终用户。是否有文件规定重大变更会通知最终用户。查看某一重大变更的档案和记录，了解变更依据、变更的风险评查看某一重大变更的档案和记录，了解变更依据、变更的风险评估、变更前的验证、后续的稳定性研究等。估、变更前的验证、后续的稳定性
84、研究等。考察变更前后的分析报告，考察杂质是否有改变，晶型或粉体性考察变更前后的分析报告，考察杂质是否有改变，晶型或粉体性质是否有变化。质是否有变化。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 再加工和返工：再加工和返工：n返工通常是可以接受的。返工通常是可以接受的。n重新加工的工重新加工的工艺应经过验证，考察是否可能，考察是否可能产生新的生新的杂质或影响或影响产品的品的稳定性，必要定性，必要时应补充充稳定性研究定性研究资料；料；n在决定在决定对不符合不符合规定的定的标准或准或规格的批号格的批号进行重新加工前，行重新加工前，应当当对不符合的原因不符合的原因进行行调查。可要求出示不合
85、格品的。可要求出示不合格品的记录，考察不合格品的，考察不合格品的调查和和处理情况，从中考察理情况，从中考察质量体系量体系是否健全。是否健全。n注：注：n返工返工Reprocessing是指用已确立的工是指用已确立的工艺过程程进行加行加工。如重新工。如重新结晶、蒸晶、蒸馏、过滤、研磨等。、研磨等。n重新加工重新加工Reworking是指是指针对不合格的批次，用与已不合格的批次，用与已建立的工建立的工艺不同工不同工艺进行加工。如用不同溶行加工。如用不同溶剂的再的再结晶等。晶等。 4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 QC实验室：室：n质量量标准的依据，特准的依据，特别是是药典没
86、有收典没有收载的的检测工程；工程；n考察考察检验方法和是否方法和是否进行了全行了全检，同，同时考察方法考察方法验证特特别是色是色谱学方法，并考察学方法，并考察标准品的来源和工作准品的来源和工作标准品的准品的标化；化；n结合工合工艺中使用的有机溶中使用的有机溶剂情况，考察残留溶媒的分析和情况，考察残留溶媒的分析和监控。如果属于控。如果属于3类溶溶剂，且枯燥失重，且枯燥失重标准准 0.5%，可以，可以用枯燥失重替代残留溶用枯燥失重替代残留溶剂检查。n实验室管理文件、室管理文件、记录、报告告单、试剂等；等；n考察考察OOS的的处理程序和理程序和处理理纪录。4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场
87、审计要点要点 原料原料药的的杂质相关物相关物质控制：控制：n杂质的分的分类和来源和来源n杂质的的检测方法色方法色谱分析，方法学分析，方法学验证n工工艺过程中用到哪些有机溶程中用到哪些有机溶剂，残留溶，残留溶剂的控制的控制n杂质的限度的限度标准及其依据准及其依据n是否有是否有杂质档案，包含：档案，包含：n总杂质n特定的特定的杂质n未知未知杂质4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 稳定性定性实验：n稳定性定性试验方案和方案和执行情况行情况n持持续的的稳定性考察方案定性考察方案n强制降解制降解实验的情况在极端条件下的的情况在极端条件下的稳定性和降解定性和降解产物物n样品的品的检测
88、工程，是否包含了降解工程，是否包含了降解产物的物的检测n检测方法的依据和方法的依据和检测间隔隔时间n样品的包装情况品的包装情况n储藏条件加速藏条件加速实验和和长期期实验和和监控控记录n有效期或复有效期或复验期期Retest period 的制定依据的制定依据4. 物料供给商的管理物料供给商的管理n现场审计要点要点 投投诉处理体系和不合格品的控制：理体系和不合格品的控制：n用用户投投诉处理程序和反响情况理程序和反响情况记录n回收或退回收或退货产品的品的处理程序理程序 n不合格品的不合格品的处理程序理程序应当符合当符合GMP要求，通要求，通过考察相关考察相关记录来追踪其来追踪其执行情况。行情况。4
89、. 物料供给商的管理物料供给商的管理n原原辅料供料供给商的商的变更控制：更控制：n第第104条条 物料供物料供给商确商确实定及定及变更更应当当进行行质量量评估，并估，并经质量管理部量管理部门批准前方可采批准前方可采购。n第第241条条 应当建立操作当建立操作规程，程，规定原定原辅料、包装材料、料、包装材料、质量量标准、准、检验方法、操作方法、操作规程、厂房、程、厂房、设施、施、设备、仪器、器、生生产工工艺和和计算机算机软件件变更的申更的申请、评估、估、审核、批准和核、批准和实施。施。质量管理部量管理部门应当指定当指定专人人负责变更控制。更控制。n第第244条条 改改变原原辅料、与料、与药品直接
90、接触的包装材料、生品直接接触的包装材料、生产工工艺、主要生、主要生产设备以及其他影响以及其他影响药品品质量的主要因素量的主要因素时，还应当当对变更更实施后最初至少三个批次的施后最初至少三个批次的药品品质量量进行行评估。如果估。如果变更可能影响更可能影响药品的有效期，那么品的有效期，那么质量量评估估还应当包括当包括对变更更实施后生施后生产的的药品品进行行稳定性考察。定性考察。822024/9/234. 物料供给商的管理物料供给商的管理n增加新的原增加新的原辅料供料供给商：商：n不同的供不同的供给商生商生产的同一原的同一原辅料之料之间的差异的差异远大于同一供大于同一供给商不同批次商不同批次间的差异
91、；的差异；n应采用新供采用新供给商提供的原商提供的原辅料重新料重新进行配方和工行配方和工艺适适应性性研究，考察原研究，考察原辅料料变更的影响；更的影响；n建立新的供建立新的供给商档案，重新商档案，重新进行行质量量评估和估和现场审计等活等活动；n应根据原根据原辅料料对产品品质量的影响情况，重新量的影响情况，重新进行行稳定性定性试验，必要，必要时可能需要重新开展生物等效性研究；可能需要重新开展生物等效性研究；n将相关将相关资料提交料提交药监局注册当局做局注册当局做补充申充申请，批准前方可，批准前方可正式采用新供正式采用新供给商提供的原料。商提供的原料。832024/9/234. 物料供给商的管理物
92、料供给商的管理n原原辅料生料生产工工艺的的变更控制：更控制：n最最终使用方使用方应掌握原掌握原辅料生料生产中一些关中一些关键因素的因素的变更情况。更情况。例如关例如关键物料供物料供给商的改商的改变，工，工艺路路线的改的改变等，因等，因为这些因素的改些因素的改变有可能有可能导致致杂质情况的改情况的改变。 n原料原料药生生产企企业应承承诺将重要的将重要的变更主更主动通知使用企通知使用企业。n如使用企如使用企业在在产品品质量量审核中核中发现质量有偏离或出量有偏离或出现新的新的杂质，要，要进行行调查，询问原料原料药供供给商的生商的生产工工艺或关或关键物料是否有改物料是否有改变。4. 物料供给商的管理物
93、料供给商的管理n原原辅料料质量量标准和准和检测方法的方法的变更：更：n关关键物料和中物料和中间体体质量量标准和准和检测方法的方法的变更更n原原辅料成品料成品质量量标准和准和检测方法的方法的变更更n药典典标准的提高准的提高n采采购方要求增加方要求增加检测工程或改工程或改变检测方法，方法，协调方式：方式：n供供给商承商承诺符合采符合采购方的要求，并增加相方的要求，并增加相应检测n供供给商拒商拒绝额外的外的检测，采，采购方方对质量量认可后自行可后自行检测n如果双方均未如果双方均未检测，而，而该工程属于影响制工程属于影响制剂质量的关量的关键因因素，那么使用方存在素，那么使用方存在严重的重的GMP缺陷缺
94、陷852024/9/23总结总结n药品生产的现场管理是质量保证体系的一局部，而药品质药品生产的现场管理是质量保证体系的一局部，而药品质量保证体系应建立在风险评估的根底之上。量保证体系应建立在风险评估的根底之上。n药品制剂的生产就是将原辅料按一定比例、方法和标准混药品制剂的生产就是将原辅料按一定比例、方法和标准混合的过程，因此原辅料的质量直接影响药品制剂的质量。合的过程，因此原辅料的质量直接影响药品制剂的质量。nQA应设专人对原辅料供给商进行管理，并对其做系统的应设专人对原辅料供给商进行管理，并对其做系统的培训，以降低原辅料对制剂质量的不良影响。培训，以降低原辅料对制剂质量的不良影响。n制剂企业
95、应在产品研发知识和生产经验根底上通过风险评制剂企业应在产品研发知识和生产经验根底上通过风险评估制定原辅料的用户需求标准，并以此作为选择原辅料来估制定原辅料的用户需求标准，并以此作为选择原辅料来源的技术标准。源的技术标准。n原辅料作为药品生产关键物料必须要对供给商进行现场审原辅料作为药品生产关键物料必须要对供给商进行现场审计，审计员应当提前准备有针对性的审计表，详细考察对计，审计员应当提前准备有针对性的审计表，详细考察对影响制剂质量的关键因素，以降低风险。影响制剂质量的关键因素，以降低风险。862024/9/23致致 谢谢感谢组织方的邀请和在座学员的支持！感谢组织方的邀请和在座学员的支持！孙悦平孙悦平Email: 精品资料网成立于2004年，专注于企业管理培训。提供60万企业管理资料下载，详情查看：提供5万集管理视频课程下载，详情查看：提供2万GB高清管理视频课程硬盘拷贝，详情查看：2万GB高清管理视频课程目录下载：高清课程可提供免费体验，如有需要请于我们联系。咨询 ：值班 ：网站 在线文档： :/ foxdoc
