第十七章第十七章 生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性本章要求本章要求v 掌握生物利用度的概念、实验设计和掌握生物利用度的概念、实验设计和 结果处理方法结果处理方法v 掌握生物等效性的概念及其评价的统掌握生物等效性的概念及其评价的统 计分析方法计分析方法生物利用度 血血浆浆地地高高辛辛浓浓度度(nmol/L)12345012四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度生物利用度 第一节第一节 生物利用度生物利用度一、概念（一、概念（Bioavailability)1.定义：制剂中的药物被吸收进入血液循定义：制剂中的药物被吸收进入血液循 环的速度和程度环的速度和程度2.内容：内容： 生物利用度的速度：生物利用度的速度： ka, tm 生物利用度的程度：生物利用度的程度：AUC生物利用度 3. 相对生物利用度：相对生物利用度：4. 绝对生物利用度绝对生物利用度:生物利用度 5. 评价制剂生物利用度的三个参数：评价制剂生物利用度的三个参数：tmax, Cmax, AUC生物利用度 6. 生物利用度的研究范围生物利用度的研究范围¡新药的研制和开发新药的研制和开发¡预防或治疗严重疾病的药物预防或治疗严重疾病的药物¡治疗指数小的药物治疗指数小的药物生物利用度 二、生物利用度的研究方法二、生物利用度的研究方法（一）血药浓度法（一）血药浓度法v XT≠XRv ClT=ClR , XT=XR生物利用度 （二）尿药数据法（二）尿药数据法（（Cls)T=（（Cls)R , （（Clr)T=（（Clr)R XT = XR生物利用度 （三）（三） 药理效应法药理效应法¡以急性药理作用（如瞳孔放大、心率、血压）作以急性药理作用（如瞳孔放大、心率、血压）作为药物生物利用度测定的指标。
为药物生物利用度测定的指标¡ 测定步骤：测定步骤：a. 测定剂量测定剂量-效应曲线效应曲线b. 给予试验制剂与参比制剂给予试验制剂与参比制剂 测定一系列测定一系列 时间的药理效应时间的药理效应 生物相药物量生物相药物量 生物生物 相药物量相药物量~时间曲线时间曲线 估算估算F生物利用度 三、生物利用度的实验设计三、生物利用度的实验设计1. 受试者选择受试者选择¡性别、年龄性别、年龄(19~40岁岁)、体重、健康状况、体重、健康状况¡受试人数：受试人数：18 ~ 24人人¡签订知情同意书签订知情同意书¡试验前两周起停用任何药物，试验期间禁烟酒和试验前两周起停用任何药物，试验期间禁烟酒和含咖啡因的饮料含咖啡因的饮料生物利用度 2. 标准参比制剂标准参比制剂¡绝对生物利用度测定：静脉注射制剂绝对生物利用度测定：静脉注射制剂¡相对生物利用度测定：疗效确切、被药政部门认可相对生物利用度测定：疗效确切、被药政部门认可的同类制剂或相关剂型的上市产品的同类制剂或相关剂型的上市产品3.3.受试制剂受试制剂经安全性、质量和稳定性研究的中试放大产品经安全性、质量和稳定性研究的中试放大产品 生物利用度 4. 给药剂量给药剂量¡一般与临床用药剂量一致。
一般与临床用药剂量一致 （（X0)R = (X0)T¡可适当增大，可适当增大， 但不能超过临床最大用药剂但不能超过临床最大用药剂量¡（（X0)R ≠(X0)T时，须作剂量校正时，须作剂量校正生物利用度 5. 生物样本中药物浓度分析方法生物样本中药物浓度分析方法¡特异性特异性¡线性范围线性范围¡准确性：回收率准确性：回收率 （（85%~110%））¡精密度：日内、日间，精密度：日内、日间， RSD﹤15%¡灵敏度灵敏度 ：最低检测限：最低检测限 （（S:N=3 :1））¡定量检测限：定量检测限：3~5 t1/2时时C ；；1/10 ~ 1/20 Cmax¡样品稳定性样品稳定性: 贮存条件、时间贮存条件、时间生物利用度 6. 实验方案实验方案v 双周期的交叉试验设计双周期的交叉试验设计生物利用度 v 3 3拉丁方试验设计拉丁方试验设计生物利用度 v 实验过程实验过程¡空腹给药，饮水空腹给药，饮水200ml，，4小时后统一进标准餐小时后统一进标准餐¡样本采集样本采集 ：：11~15 个点个点 血药浓度法血药浓度法 --- 取样至取样至3~5个个t1/2 ；； 或或 10~1/20的的Cmax；； 尿药浓度法尿药浓度法--- 收集收集7个个t1/2以上的样本以上的样本 生物利用度 7. 试验数据处理试验数据处理¡药动学参数计算药动学参数计算 AUC ，，Cmax, Tmax, t1/2 ¡生物利用度计算（生物利用度计算（F）） 分别计算每个受试者的生物利用度，计分别计算每个受试者的生物利用度，计算平均值与标准差。
算平均值与标准差 生物利用度 8. 多剂量试验多剂量试验达稳态后，在一个给药间隔内多次采达稳态后，在一个给药间隔内多次采集样品，测定血浓，计算集样品，测定血浓，计算AUC0 ，，计算计算F 生物利用度 四、影响生物利用度测定的因素四、影响生物利用度测定的因素¡剂型因素剂型因素¡生物因素生物因素¡环境因素环境因素生物利用度 五、缓控释制剂的生物利用度研究五、缓控释制剂的生物利用度研究1. 单剂量试验单剂量试验¡目的：考察体内药物释放行为；目的：考察体内药物释放行为； 评价吸收速率与吸收程度；评价吸收速率与吸收程度； 体内外相关性研究体内外相关性研究¡试验设计：同普通制剂试验设计：同普通制剂生物利用度 2. 高脂影响试验高脂影响试验¡目的：考察与评价食物对生物利用度目的：考察与评价食物对生物利用度 的影响的影响¡试验设计：三处理、三周期、三顺序的试验设计：三处理、三周期、三顺序的 交叉实验交叉实验 三组：三组： 食用高脂饮食后服受试制剂食用高脂饮食后服受试制剂 食用高脂饮食后服参比制剂食用高脂饮食后服参比制剂 空腹服用受试制剂空腹服用受试制剂 生物利用度 3. 多剂量稳态研究多剂量稳态研究v目的：考察多剂量给药，受试制剂药物目的：考察多剂量给药，受试制剂药物 吸收速率、吸收程度。
吸收速率、吸收程度 考察受试制剂与参比制剂血药浓考察受试制剂与参比制剂血药浓 度波动情况度波动情况v试验设计：二处理、二周期、二顺序的试验设计：二处理、二周期、二顺序的 交叉试验交叉试验生物利用度 v 取样点设计取样点设计¡测定连续三天的谷浓度测定连续三天的谷浓度Cssmin ；；¡达稳态后，达稳态后， 在最后一次剂量间隔内采取在最后一次剂量间隔内采取足够血样点足够血样点 ，测定血药浓度测定血药浓度 生物利用度 v 结果处理结果处理 • 计算平均谷浓度计算平均谷浓度Cssmin (n=3)• 计算计算Cssmax , tmax• 计算计算AUCss0 , •计算血药浓度波动度计算血药浓度波动度 （（DF））生物利用度 第二节第二节 生物等效性研究生物等效性研究一、概念（一、概念（Bioequivalence)1. 定义定义2. 对于两种制剂，一般存在五级意义上的对于两种制剂，一般存在五级意义上的 生生 等效性：等效性： 一级：化学等效一级：化学等效 二级：生物利用度等效二级：生物利用度等效 三级：药动学等效三级：药动学等效 四级：四级： C~ t 曲线等效曲线等效 五级：药效学等效五级：药效学等效 （最终判断标准）（最终判断标准）生物利用度 3. 生物等效的判断标准生物等效的判断标准¡差异在差异在 20% 以内以内 ，， 即即 [Cmax(T) , Tmax(T) , AUC(T)] ∈∈ [Cmax(R) , Tmax(R) , AUC(R)] 80% ~ [Cmax(R) , Tmax(R) , C(R)] 120%¡ lnAUC: 80% ~ 125%¡ lnCmax: 75%~145%生物利用度 二、生物等效性统计分析二、生物等效性统计分析¡生物等效性评价：对生物利用度参数进生物等效性评价：对生物利用度参数进行统计分析（行统计分析（AUC ，， Cmax , Tmax)。
¡统计分析方法：方差分析、双单侧检验、统计分析方法：方差分析、双单侧检验、（（1-2 ）置信区间、贝叶斯分析等置信区间、贝叶斯分析等生物利用度 1. 方差分析方差分析¡对来自多个总体的均数作统计假设检验对来自多个总体的均数作统计假设检验¡检验试验组与参比组组内与组间差异，评价受试检验试验组与参比组组内与组间差异，评价受试者、实验周期、制剂间的变异和其它实验设计的者、实验周期、制剂间的变异和其它实验设计的变异¡显著性水平显著性水平 ：：0.05¡对数转换使数据适用于方差分析对数转换使数据适用于方差分析 ：： AUC ln AUC Cmax ln Cmax生物利用度 ¡统计量统计量~ F0.05（（df1，，df2））F临界值临界值判断差异显著性判断差异显著性生物利用度 2. 双单侧检验双单侧检验 （标准方法）（标准方法）¡可信限检验，可信限检验， 确定试验制剂与参比制剂生物利用度确定试验制剂与参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在允许范围内参数平均值的差异是否在允许范围内 无效假设无效假设H0：：备选假设备选假设H1：：• 检验假设检验假设生物利用度 当当t1 t1- ( ) , t2 t1- ( ) 同时成立，则同时成立，则拒拒 绝绝H0，， 接受接受H1，即认为两制剂生物等效。
即认为两制剂生物等效检验统计量：检验统计量：生物利用度 3.（（1-2 ）置信区间分析）置信区间分析90%的置信区间的置信区间在置信水平在置信水平 =0.05时，若受试制剂的参数如时，若受试制剂的参数如（（AUC）均值的）均值的90%可信限落于参比制剂参数可信限落于参比制剂参数均值的均值的80%~125%，则为生物等效则为生物等效生物利用度 4. 贝叶斯法贝叶斯法 生物等效区间生物等效区间 （（r1 ，，r2））则可认为实验制剂与参比制剂生物等效则可认为实验制剂与参比制剂生物等效生物利用度 当当r1≤ θ ≤r2 ，， 如如 P﹥0.9 为生物等效为生物等效 生物利用度 。