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1、第一章第一章第三节第三节药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsPharmacokinetics9/23/20249/23/20241 1药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学，简称药动学。是指研究机体，简称药动学。是指研究机体对药物的处置过程，即药物在体内的对药物的处置过程，即药物在体内的吸收、分吸收、分布、代谢及排泄布、代谢及排泄的动态变化。药物在体内的吸的动态变化。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物的转运；代谢变收、分布及排泄过程称为药物的转运；代谢变化过程也称为药物的生物转化；药物的代谢和化过程也称为药物的生物转化；药物的代谢和排泄合称为药物
2、的消除。药物体内血药浓度随排泄合称为药物的消除。药物体内血药浓度随时间而变化的规律常用药动学参数来表示时间而变化的规律常用药动学参数来表示 9/23/20249/23/20242 2药物代谢动力学药物代谢动力学一、一、一、一、 药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的跨膜转运9/23/20249/23/20243 3药物代谢动力学药物代谢动力学 药物跨膜转运方式：药物跨膜转运方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散细胞外细胞被动转运被动转运9/23/20249/23/20244 4药物代谢动力学药物代谢动力学1简单扩散简单扩散又称又称脂溶扩散脂溶扩散（脂溶性药物）（脂溶性药物）药物通
3、过生物膜的速度取决于膜两侧的药物通过生物膜的速度取决于膜两侧的浓度差浓度差和药物和药物的的油油/水分布系数，水分布系数，药物的油药物的油/水分布系数是反映药物水分布系数是反映药物脂溶性脂溶性的指标，其数值等于药物在油和水中溶解度的的指标，其数值等于药物在油和水中溶解度的比值，数值愈大脂溶性愈高。比值，数值愈大脂溶性愈高。特点：特点：顺差转运顺差转运不耗能不耗能不需要载体不需要载体2滤过滤过又称又称膜孔扩散膜孔扩散（水溶性药物）（水溶性药物）特点：同上特点：同上被动转运被动转运9/23/20249/23/20245 5药物代谢动力学药物代谢动力学3.易化扩散易化扩散 是指药物通过生物膜上的特异性
4、载体进行是指药物通过生物膜上的特异性载体进行不耗能的顺差扩散。不耗能的顺差扩散。(G(G、AA)AA)其特点为其特点为：顺差转运；顺差转运；细胞不消耗能量；细胞不消耗能量；需要载体；需要载体；有饱和现象；有饱和现象；经同一载体转运的药物同时使用时经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。有竞争抑制现象。 如：如：钠离子钠离子通过钠离子通道通过钠离子通道内流内流、钾离子钾离子通过钾离子通道通过钾离子通道外流外流9/23/20249/23/20246 6药物代谢动力学药物代谢动力学（二）主动转运（二）主动转运特点：特点：逆差转运；逆差转运；细胞需要消耗能量；细胞需要消耗能量；需要载体；需要载体
5、；有饱和现象；有饱和现象；经同一载体转运的药物同时使用时经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。有竞争抑制现象。如：钠泵将如：钠泵将钠离子钠离子泵出细胞外、泵出细胞外、将将钾离子钾离子摄回细胞内摄回细胞内9/23/20249/23/20247 7药物代谢动力学药物代谢动力学 体液体液pH值值对脂溶扩散的影响对脂溶扩散的影响临床应用的绝大多数药物均为弱酸性或弱减临床应用的绝大多数药物均为弱酸性或弱减性的性的弱电解质弱电解质，在体液内均呈现不同程度的，在体液内均呈现不同程度的电离，电离，分子型药物分子型药物脂溶性高，极性低，易进脂溶性高，极性低，易进行脂溶扩散通过细胞膜；而行脂溶扩散通过细胞
6、膜；而离子型药物离子型药物脂溶脂溶性低，极性高，不易进行脂溶扩散通过细胞性低，极性高，不易进行脂溶扩散通过细胞膜。膜。 9/23/20249/23/20248 8药物代谢动力学药物代谢动力学弱电解质药物的电离程度受其环境弱电解质药物的电离程度受其环境pH值大小的影响，值大小的影响，弱酸性药物弱酸性药物在酸性环境在酸性环境( (胃胃）中不易电离，分子型药物多）中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，药物的脂溶性高，易进行跨膜转运；，离子型药物少，药物的脂溶性高，易进行跨膜转运；而在碱性环境中却相反。而在碱性环境中却相反。弱碱性药物弱碱性药物在碱性环境中不易电离，分子型药物多，离在碱性环境中不易电
7、离，分子型药物多，离子型药物少，脂溶性高，易进行跨膜转运；而在酸性环子型药物少，脂溶性高，易进行跨膜转运；而在酸性环境中却相反。境中却相反。酸性药酸性药 : 酸酸 (分子型分子型) HA H+ + A (离子型离子型) 碱碱碱性药碱性药 : 碱碱 (分子型分子型)BoH oH + B (离子型离子型) 酸9/23/20249/23/20249 9药物代谢动力学药物代谢动力学某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题9/23/20249/23/20241010药物代谢动力学药物代谢动力学二、药物的体内过程9/23/20249/23/20241111
8、药物代谢动力学药物代谢动力学药物药物的吸收的吸收药物的吸收药物的吸收(absorption) 是指药物从是指药物从用药用药部位部位越过生物膜进入越过生物膜进入血液循环血液循环的过程。药物的过程。药物吸收量的多少和吸收的速度，直接影响药物吸收量的多少和吸收的速度，直接影响药物的作用强弱和起效快慢。的作用强弱和起效快慢。 9/23/20249/23/20241212药物代谢动力学药物代谢动力学静脉静脉吸入肌内皮下舌下及直肠吸入肌内皮下舌下及直肠口服口服皮肤皮肤9/23/20249/23/20241313药物代谢动力学药物代谢动力学静脉注射给药静脉注射给药时药物直接进入血液循环，时药物直接进入血液循
9、环，无吸收过程，故起效最快。无吸收过程，故起效最快。吸入给药吸入给药 是挥发性液体、气体麻醉药或分是挥发性液体、气体麻醉药或分散在空气中的固体药物的给药途径。肺泡散在空气中的固体药物的给药途径。肺泡表面积大（表面积大（约约200m2），），血流丰富血流丰富(肺毛细肺毛细血管面积血管面积80 m2 ) ，有利于和血中药物进行，有利于和血中药物进行交换，肺既是药物的吸收器官，又是药物交换，肺既是药物的吸收器官，又是药物的消除器官。的消除器官。皮下或肌内注射给药皮下或肌内注射给药，药物先沿结缔组织，药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。肌肉
10、组织比皮下组织血管丰富。血液循环。肌肉组织比皮下组织血管丰富。9/23/20249/23/20241414药物代谢动力学药物代谢动力学 舌下给药舌下给药 舌下含药可从舌下毛细血管迅速吸收，无首过消除现象。舌下含药可从舌下毛细血管迅速吸收，无首过消除现象。但吸收面积小，药物难溶出，只适用于少数用药量小及但吸收面积小，药物难溶出，只适用于少数用药量小及脂溶性高的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等脂溶性高的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等 直肠给药直肠给药 直肠给药的目的主要是利用药物的局部作用，如用抗感直肠给药的目的主要是利用药物的局部作用，如用抗感染药治疗溃疡性结肠炎。直肠给药也能通过结肠粘膜吸染
11、药治疗溃疡性结肠炎。直肠给药也能通过结肠粘膜吸收而发挥吸收作用，其优点是大约收而发挥吸收作用，其优点是大约50%的吸收药物能直的吸收药物能直接进入腔静脉而避免肝脏的接进入腔静脉而避免肝脏的首过消除首过消除；避免药物对胃的；避免药物对胃的刺激。但直肠吸收面积小，吸收速度慢而不规则，不少刺激。但直肠吸收面积小，吸收速度慢而不规则，不少药物对直肠还有刺激作用药物对直肠还有刺激作用9/23/20249/23/20241515药物代谢动力学药物代谢动力学 口服给药口服给药 口服给药药物从胃肠道粘膜吸收，因为胃内吸收面积小，口服给药药物从胃肠道粘膜吸收，因为胃内吸收面积小，药物在胃内的滞留时间短，所以药物
12、在胃内吸收有限。药物在胃内的滞留时间短，所以药物在胃内吸收有限。小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，肠腔内肠腔内pH值值4.88.2，弱酸药和弱碱药均易溶解吸收，弱酸药和弱碱药均易溶解吸收，所以小肠是药物吸收的主要部位。所以小肠是药物吸收的主要部位。9/23/20249/23/20241616药物代谢动力学药物代谢动力学其影响吸收的因素为其影响吸收的因素为：药物的崩解度药物的崩解度 胃肠液胃肠液pH值值 胃排空速度胃排空速度 食物食物 食物主要影响药物吸收的速度，大多数药物应空食物主要影响药物吸收的速度，大多数药物应空腹服药，对胃有刺
13、激性的药物应在进餐时或餐后腹服药，对胃有刺激性的药物应在进餐时或餐后服用，以减少对胃的刺激服用，以减少对胃的刺激 首过消除首过消除(first pass elimination) 是指口服药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门脉是指口服药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门脉系统，有些药物在经过肠粘膜和肝脏时，部分被系统，有些药物在经过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。的现象。 如如硝酸甘油硝酸甘油口服，首过消除可灭活约口服，首过消除可灭活约90%，因此，因此口服疗效差，需舌下给药口服疗效差，需舌下给药 9/23/20249/
14、23/20241717药物代谢动力学药物代谢动力学皮肤给药皮肤给药 (Transdermal) 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用，但一些脂溶性高的药物可制成透局部作用，但一些脂溶性高的药物可制成透皮剂使用，作用可维持数天，如硝酸甘油贴皮剂使用，作用可维持数天，如硝酸甘油贴剂贴于前臂内侧或胸前区，用于预防心绞痛剂贴于前臂内侧或胸前区，用于预防心绞痛发作发作 9/23/20249/23/20241818药物代谢动力学药物代谢动力学 二、二、药物的分布药物的分布(distribution) 是指血液循环中的药物，越过生物膜进入到细是指血液循环中的药
15、物，越过生物膜进入到细胞间液和细胞内液的过程。胞间液和细胞内液的过程。药物的作用强度取决药物的作用强度取决于药物在作用部位的浓度于药物在作用部位的浓度，药物的分布直接关系，药物的分布直接关系到药物的疗效和毒性。大多数药物在体内的分布到药物的疗效和毒性。大多数药物在体内的分布是不均匀的，其影响因素主要有以下几方面：是不均匀的，其影响因素主要有以下几方面： 9/23/20249/23/20241919药物代谢动力学药物代谢动力学 1.药物与血浆蛋白的结合率药物与血浆蛋白的结合率 游离型药物游离型药物 结合型药物结合型药物药药物进入血液循环后可与血浆蛋白结合，与血浆蛋物进入血液循环后可与血浆蛋白结合
16、，与血浆蛋白结合的药物称为白结合的药物称为结合型药物结合型药物，未被结合的药物称，未被结合的药物称为为游离型药物游离型药物。在药物的吸收部位，药物进入血液。在药物的吸收部位，药物进入血液循环后与血浆蛋白结合，降低了局部的游离型药物循环后与血浆蛋白结合，降低了局部的游离型药物浓度，有利于药物的吸收。浓度，有利于药物的吸收。吸收部位吸收部位其他部位其他部位9/23/20249/23/20242020药物代谢动力学药物代谢动力学2.体液pH值和药物的解离度弱酸性药物易分布在碱性环境中；弱酸性药物易分布在碱性环境中；弱碱性药物易分布在酸性环境中弱碱性药物易分布在酸性环境中某人过量服用苯巴比妥（酸性药）
17、中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？9/23/20249/23/20242121药物代谢动力学药物代谢动力学3.组织的亲和力组织的亲和力 一些药物对某些组织有特殊亲和力，使这些药一些药物对某些组织有特殊亲和力，使这些药物在该组织的浓度明显高于其它组织。如物在该组织的浓度明显高于其它组织。如碘碘在在甲状腺的浓度高于其它组织甲状腺的浓度高于其它组织1万倍，故可用万倍，故可用131I诊断和治疗甲状腺功能亢进；诊断和治疗甲状腺功能亢进；氯喹氯喹在肝组织的在肝组织的浓度高于血浆浓度高于血浆700倍，可用于治疗阿米巴肝病倍，可用于治疗阿米巴肝病 9/23/20249/23/20242222药
18、物代谢动力学药物代谢动力学 4.器官血流量器官血流量 药物分布到各种组织的速度取决于器官血流药物分布到各种组织的速度取决于器官血流量。量。高灌注量的高灌注量的心、肝、肺、肾和脑组织心、肝、肺、肾和脑组织药物分药物分布速度快，药量多；而布速度快，药量多；而低灌注量的低灌注量的肌肉、皮肤、肌肉、皮肤、脂肪脂肪分布速度慢，药量少。分布速度慢，药量少。 受药物脂溶性的影响，受药物脂溶性的影响，早期分布的药物还可早期分布的药物还可进行再分布进行再分布。如静脉注射脂溶性很高的。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠硫喷妥钠，脑组织和脂肪组织都能分布，因为脑组织的血流脑组织和脂肪组织都能分布，因为脑组织的血流量明显
19、高于脂肪组织，故首先分布于脑组织，呈量明显高于脂肪组织，故首先分布于脑组织，呈现麻醉作用；但脂肪组织的数量明显多于脑组织，现麻醉作用；但脂肪组织的数量明显多于脑组织，摄取硫喷妥钠的能力很强，故又从脑组织快速转摄取硫喷妥钠的能力很强，故又从脑组织快速转移到脂肪组织，使麻醉作用很快消失移到脂肪组织，使麻醉作用很快消失 9/23/20249/23/20242323药物代谢动力学药物代谢动力学如:强心苷类药物慢效、长效:洋地黄毒苷 97中效：地高辛 25 速效、短效：毒K 59/23/20249/23/20242424药物代谢动力学药物代谢动力学5.特殊屏障特殊屏障 药物在血液与器官组织之间转运时所受
20、到的药物在血液与器官组织之间转运时所受到的阻碍称为屏障。这些屏障对药物在体内的不阻碍称为屏障。这些屏障对药物在体内的不均匀分布产生一定的影响，其中较重要的为均匀分布产生一定的影响，其中较重要的为血血-脑屏障和胎盘屏障脑屏障和胎盘屏障。 9/23/20249/23/20242525药物代谢动力学药物代谢动力学（1）血）血-脑屏障脑屏障 (blood-brain barrier) 脑组织毛细血管内皮脑组织毛细血管内皮细胞紧密连接；基底细胞紧密连接；基底膜外有星形胶质细胞膜外有星形胶质细胞覆盖；毛细血管周围覆盖；毛细血管周围无结缔组织间隙无结缔组织间隙。9/23/20249/23/20242626药
21、物代谢动力学药物代谢动力学血血-脑屏障只允许脑屏障只允许分子量小、脂溶性高分子量小、脂溶性高的药物的药物通过；不允许分子量大、极性高的药物通过，通过；不允许分子量大、极性高的药物通过，当期待发挥脑内抗感染或产生中枢神经药效时，当期待发挥脑内抗感染或产生中枢神经药效时，应选择易通过血应选择易通过血-脑屏障的药物。脑屏障的药物。血血-脑屏障的通透性并非一成不变脑屏障的通透性并非一成不变，如炎症可，如炎症可使血使血-脑屏障的通透性增高，在脑膜炎患者，脑屏障的通透性增高，在脑膜炎患者，不易通过血不易通过血-脑屏障的青霉素，在脑脊液中也脑屏障的青霉素，在脑脊液中也能达到有效治疗浓度能达到有效治疗浓度9/
22、23/20249/23/20242727药物代谢动力学药物代谢动力学（2）胎盘屏障）胎盘屏障(placental barrier) 是指将母体和胎儿血液隔开的屏障。其通是指将母体和胎儿血液隔开的屏障。其通透性和一般生物膜没有明显区别，分子量透性和一般生物膜没有明显区别，分子量小、脂溶性高的药物均易通过小、脂溶性高的药物均易通过( (除肝素胰岛素)，孕妇和临产妇用药时，应注意防止母体，孕妇和临产妇用药时，应注意防止母体用药危害胎儿和新生儿。用药危害胎儿和新生儿。如怀孕头三个月如怀孕头三个月应禁用有致畸作用的药物；临产妇禁用吗应禁用有致畸作用的药物；临产妇禁用吗啡，以免引起新生儿呼吸抑制啡，以免引
23、起新生儿呼吸抑制 9/23/20249/23/20242828药物代谢动力学药物代谢动力学药物药物的代谢的代谢 体内药物所发生的化学结构的改变，称为药物的代体内药物所发生的化学结构的改变，称为药物的代谢谢(metabolism)，或称为或称为生物转化生物转化。目的目的：促进药物从体内排出促进药物从体内排出药物（脂溶性高）药物（脂溶性高） 代谢物（代谢物（脂溶性低脂溶性低）意义意义：改变药理活性改变药理活性灭活灭活 苯巴比妥苯巴比妥 对羟基苯巴比妥对羟基苯巴比妥活化活化 可的松可的松 氢化可的松氢化可的松非那西丁非那西丁 对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）9/23/20249/23
24、/20242929药物代谢动力学药物代谢动力学1.1.药物代谢的场所药物代谢的场所 体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但力，但肝脏是药物代谢的主要器官肝脏是药物代谢的主要器官，此外，此外，胃肠道、肺、肾和皮肤也可产生有意义的药胃肠道、肺、肾和皮肤也可产生有意义的药物代谢作用物代谢作用 9/23/20249/23/20243030药物代谢动力学药物代谢动力学2.药物药物代谢的步骤代谢的步骤: : 药物在体内代谢的方式有氧化、还原、水解和结合四种药物在体内代谢的方式有氧化、还原、水解和结合四种类型类型。分两步进行：。分两步进行：第一步第一步 大多数药物
25、经过大多数药物经过氧化、还原或水解氧化、还原或水解反应转化为反应转化为无活性的代谢产物，称为无活性的代谢产物，称为灭活灭活。第二步第二步 即即结合结合反应反应 ，是原形药物或第一步代谢产物的，是原形药物或第一步代谢产物的极性基团与体内的水溶性分子（如极性基团与体内的水溶性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、甘氨酸乙酸、甘氨酸等）相结合，使药理活性彻底消失，水溶等）相结合，使药理活性彻底消失，水溶性增加，利于药物从体内排出性增加，利于药物从体内排出苯巴比妥苯巴比妥 对羟基苯巴比妥对羟基苯巴比妥 结合物结合物氧化氧化结合结合9/23/20249/23/20243131药物代谢动力学药
26、物代谢动力学代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄9/23/20249/23/20243232药物代谢动力学药物代谢动力学3.药物药物代谢的酶系代谢的酶系 药药物物代代谢谢的的酶酶，根根据据存存在在部部位位的的不不同同分分为为微微粒粒体体酶酶和和非非微微粒粒体体酶酶；又又根根据据特特异异性性的的不不同同分分为为专专一一性性酶酶和和非非专一性酶专一性酶。（1）微粒体酶）微粒体酶 （非专一性酶非专一性酶） 是指存在于肝细胞滑是指存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素面内质网上的细胞色素P450酶系统，大约有酶系统，
27、大约有100余种同余种同工酶，是促进药物代谢的主要酶系统，故又简称工酶，是促进药物代谢的主要酶系统，故又简称肝药肝药酶酶 （2）非微粒体酶）非微粒体酶（专一性酶专一性酶） 存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中，存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中，具有专一性，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶具有专一性，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶氧化肾上腺素等氧化肾上腺素等9/23/20249/23/20243333药物代谢动力学药物代谢动力学肝药酶的特点为肝药酶的特点为：选择性低选择性低，能催化多种药物的代谢；，能催化多种药物的代谢；变异性大变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、疾病的
28、影响而产生明常因遗传、年龄、营养状态、疾病的影响而产生明显的个体差异；显的个体差异；酶活性易受一些物质的影响而使酶活性易受一些物质的影响而使其增强或减弱其增强或减弱。9/23/20249/23/20243434药物代谢动力学药物代谢动力学与药酶与药酶的关系的关系使酶使酶活性活性 酶的酶的 合成合成药效药效毒毒性性诱导剂诱导剂增强增强增加增加降低降低减减少少抑制剂抑制剂减弱减弱减少减少增强增强增增加加l药酶诱导剂药酶诱导剂：使药酶活性增加或生成增加的药物使药酶活性增加或生成增加的药物如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、乙醇等如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、乙醇等l药酶抑制剂药酶抑制剂：使药酶活性降低使药
29、酶活性降低或生成减慢或生成减慢的药物的药物如氯霉素、异烟肼、西米替丁等如氯霉素、异烟肼、西米替丁等4.酶的诱导与抑制酶的诱导与抑制9/23/20249/23/20243535药物代谢动力学药物代谢动力学四四. 排泄排泄 (Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径9/23/20249/23/20243636药物代谢动力学药物代谢动力学1.肾肾排泄排泄主动分泌(Active Secretion) 滤过(Filtration) 被动重吸收(Passive reabsorption) 9/23/20249/23/20243737药物代谢动力学药
30、物代谢动力学 肾小管分泌肾小管分泌 有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管，有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管，排泄较快。该处有两个主动分泌通道，排泄较快。该处有两个主动分泌通道，一个是弱酸一个是弱酸类通道，另一个是弱碱类通道类通道，另一个是弱碱类通道，分别由两类载体转分别由两类载体转运，同类药物间可发生竞争性抑制运，同类药物间可发生竞争性抑制。 如如青霉素和丙青霉素和丙磺磺舒舒合用，后者可抑制前者的主动合用，后者可抑制前者的主动分泌，使青霉素的血药浓度提高，作用增强，作用分泌，使青霉素的血药浓度提高，作用增强，作用时间延长。同样机制，氢氯噻嗪、阿司匹林、保泰时间延长。同样机制，氢
31、氯噻嗪、阿司匹林、保泰松等竞争性抑制尿酸分泌而引起血尿酸升高，诱发松等竞争性抑制尿酸分泌而引起血尿酸升高，诱发痛风发作；痛风发作； 9/23/20249/23/20243838药物代谢动力学药物代谢动力学 肾小管重吸收肾小管重吸收 通过滤过和主动分泌进入肾小管中的药物，通过滤过和主动分泌进入肾小管中的药物，随着尿中水分的重吸收，尿中药物浓度逐渐随着尿中水分的重吸收，尿中药物浓度逐渐升高，当超过血浆药物浓度时，那些升高，当超过血浆药物浓度时，那些分子量分子量小、脂溶性高的药物主要通过简单扩散，被小、脂溶性高的药物主要通过简单扩散，被重吸收入血；重吸收入血；只有那些分子量大，极性大，只有那些分子量
32、大，极性大，脂溶性低的游离型药物以及药物的代谢产物脂溶性低的游离型药物以及药物的代谢产物随尿排泄随尿排泄 9/23/20249/23/20243939药物代谢动力学药物代谢动力学弱电解质药物在尿中的电离度受尿液弱电解质药物在尿中的电离度受尿液pH值的值的影响，从而影响他们的重吸收和排泄影响，从而影响他们的重吸收和排泄。弱酸。弱酸性药物在酸性尿液中，电离度小，脂溶性高，性药物在酸性尿液中，电离度小，脂溶性高，易被重吸收，排泄较慢；而在碱性尿液中，易被重吸收，排泄较慢；而在碱性尿液中，电离度大，脂溶性低，不易被重吸收，排泄电离度大，脂溶性低，不易被重吸收，排泄较快。弱碱性药物则与此相反。较快。弱碱
33、性药物则与此相反。 9/23/20249/23/20244040药物代谢动力学药物代谢动力学因此，可以通过改变尿液的因此，可以通过改变尿液的pH值，加速或延值，加速或延缓弱电解质药物的排泄。缓弱电解质药物的排泄。如巴比妥类、磺胺类和水杨酸类等弱酸药中如巴比妥类、磺胺类和水杨酸类等弱酸药中毒时，常用毒时，常用碳酸氢钠碳酸氢钠碱化尿液，使其电离度碱化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄；脏排泄；而在吗啡、阿托品等弱碱药中毒时，常用而在吗啡、阿托品等弱碱药中毒时，常用氯氯化铵化铵酸化尿液，使其电离度增加，脂溶性降酸化尿液，使其电离度增加，
34、脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄低，重吸收减少，促进从肾脏排泄 9/23/20249/23/20244141药物代谢动力学药物代谢动力学2.药物药物经胆汁排泄经胆汁排泄 一些药物原形及其代谢产物可一些药物原形及其代谢产物可被肝细胞主动分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道，从粪被肝细胞主动分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道，从粪便中排泄。便中排泄。药物经胆汁排泄的临床意义为药物经胆汁排泄的临床意义为：一些抗菌药经胆汁一些抗菌药经胆汁排泄，如红霉素、利福平等，由于胆汁的浓缩使胆汁排泄，如红霉素、利福平等，由于胆汁的浓缩使胆汁中药物的浓度超过血药浓度，有利于胆道感染的治疗；中药物的浓度超过血药浓度，有利于胆
35、道感染的治疗；9/23/20249/23/20244242药物代谢动力学药物代谢动力学某些药物可随胆汁进入肠道，然后被肠道某些药物可随胆汁进入肠道，然后被肠道重吸收，由门静脉重新入肝，形成药物的重吸收，由门静脉重新入肝，形成药物的肝肝肠循环肠循环。肝肠循环多的药物半衰期长，排泄。肝肠循环多的药物半衰期长，排泄缓慢，并易引起蓄积中毒。如洋地黄毒苷口缓慢，并易引起蓄积中毒。如洋地黄毒苷口服吸收后约有服吸收后约有26%形成肝肠循环，所以作用形成肝肠循环，所以作用时间明显长于其它常用强心苷。时间明显长于其它常用强心苷。肝肠循环的肝肠循环的药物，最终必须依赖肾排泄药物，最终必须依赖肾排泄。9/23/20
36、249/23/20244343药物代谢动力学药物代谢动力学Liver小肠小肠粪排泄粪排泄门静脉门静脉胆汁排泄和肝肠循环胆管胆管9/23/20249/23/20244444药物代谢动力学药物代谢动力学3.药物药物经乳汁排泄经乳汁排泄 一些药物可经乳汁排泄，一般对乳儿无害。一些药物可经乳汁排泄，一般对乳儿无害。但乳汁较血液的但乳汁较血液的pH值低，有利于弱碱药进入值低，有利于弱碱药进入乳汁，如乳汁，如吗啡、阿托品、甲巯咪唑吗啡、阿托品、甲巯咪唑等在乳汁等在乳汁中的浓度较高，对乳儿可产生不良影响，故中的浓度较高，对乳儿可产生不良影响，故哺乳期妇女用药时应加以注意。哺乳期妇女用药时应加以注意。 9/2
37、3/20249/23/20244545药物代谢动力学药物代谢动力学4.药物药物经其它途径排泄经其它途径排泄 挥发性药物如麻醉乙醚、氧化亚氮等主要从挥发性药物如麻醉乙醚、氧化亚氮等主要从肺肺排出；很多药物可从排出；很多药物可从唾液唾液排出，而且唾液排出，而且唾液的药物浓度与血药浓度有一定的相关性，当的药物浓度与血药浓度有一定的相关性，当确定了这种相关性后，可通过测定唾液药物确定了这种相关性后，可通过测定唾液药物浓度代替检测血药浓度；一些药物也能经浓度代替检测血药浓度；一些药物也能经胃胃肠肠排泄，所以当吗啡中毒时，洗胃、导泻有排泄，所以当吗啡中毒时，洗胃、导泻有一定意义。一定意义。 9/23/20
38、249/23/20244646药物代谢动力学药物代谢动力学三、三、三、三、 药物的速率过程药物的速率过程药物的速率过程药物的速率过程 血药浓度的动态变化血药浓度的动态变化血药浓度的动态变化血药浓度的动态变化9/23/20249/23/20244747药物代谢动力学药物代谢动力学（一）（一）血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线 时量曲线（药时曲线）时量曲线（药时曲线）以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标，所绘以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标，所绘制的血药浓度随时间而变化的曲线制的血药浓度随时间而变化的曲线 9/23/20249/23/20244848药物代谢动力学药物代谢动力学持续时间持续时间20
39、406080100用药后药物在体内量的变化曲线血药浓度安全范围峰浓度高峰时间潜伏期残留期时间最小有效浓度最小中毒浓度9/23/20249/23/20244949药物代谢动力学药物代谢动力学曲线的升段表明药物吸收的速度大于消除的速度，曲线的升段表明药物吸收的速度大于消除的速度，曲线峰值表明药物吸收的速度等于消除的速度，曲线峰值表明药物吸收的速度等于消除的速度，曲线的降段表明药物吸收的速度小于消除的速度。曲线的降段表明药物吸收的速度小于消除的速度。非血管途径给药，血药浓度非血管途径给药，血药浓度-时间曲线可分为三时间曲线可分为三期：期：潜伏期潜伏期 是指给药到开始出现疗效的时间，是指给药到开始出现
40、疗效的时间，静静脉给药一般无潜伏期脉给药一般无潜伏期；9/23/20249/23/20245050药物代谢动力学药物代谢动力学持续期持续期 是指药物维持有效浓度的时间；是指药物维持有效浓度的时间；残留期残留期 是指血药浓度降至有效浓度以下是指血药浓度降至有效浓度以下到从体内彻底排除的时间。残留期的长短到从体内彻底排除的时间。残留期的长短取决于药物的消除速度，残留期长，药物取决于药物的消除速度，残留期长，药物从体内消除慢，用药间隔时间如果过短，从体内消除慢，用药间隔时间如果过短，易引起蓄积中毒。易引起蓄积中毒。血药浓度血药浓度-时间曲线决定时间曲线决定每次给药量，每次给药量应使血药浓度在每次给药
41、量，每次给药量应使血药浓度在有效浓度以上和中毒浓度以下有效浓度以上和中毒浓度以下。9/23/20249/23/20245151药物代谢动力学药物代谢动力学药物药物的消除和蓄积的消除和蓄积药物的消除药物的消除（elimination）药物在体内代谢、排泄，药物在体内代谢、排泄，使药理活性逐渐下降的过程。使药理活性逐渐下降的过程。分类：分类：恒比消除、恒量消除恒比消除、恒量消除 恒比消除是指单位时间恒比消除是指单位时间内药物消除的比值不变。血药浓度越高，单位时间内药物消除的比值不变。血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多，大多数药物是按恒比方式进行内消除的药量越多，大多数药物是按恒比方式进行消除的
42、。恒量消除是指在单位时间内药物消除的量消除的。恒量消除是指在单位时间内药物消除的量不变。当机体消除功能低下或用药量超过机体最大不变。当机体消除功能低下或用药量超过机体最大消除能力时，药物按恒量形式进行消除，否则以恒消除能力时，药物按恒量形式进行消除，否则以恒比形式进行消除比形式进行消除 9/23/20249/23/20245252药物代谢动力学药物代谢动力学药物的蓄积药物的蓄积: :是指当反复多次给药时，如果药物吸收的速度是指当反复多次给药时，如果药物吸收的速度大于消除的速度，使血药浓度逐渐升高的现象。大于消除的速度，使血药浓度逐渐升高的现象。如果药物适当的蓄积，使血药浓度在有效浓度如果药物适
43、当的蓄积，使血药浓度在有效浓度以上，对治疗疾病有利；如果药物过度的蓄积，以上，对治疗疾病有利；如果药物过度的蓄积，使血药浓度超过中毒浓度，将引起蓄积中毒使血药浓度超过中毒浓度，将引起蓄积中毒 9/23/20249/23/20245353药物代谢动力学药物代谢动力学 药物消除方式： 一级消除动力学一级消除动力学 （恒比消除）（恒比消除）单位时间时间内消单位时间时间内消除恒定比例的药物除恒定比例的药物 n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学（恒量消除）零级消除动力学（恒量消除）单位时间时间内消单位时间时间内消除恒定量的药物除恒定量的药物n = 0 dC/dt = kdC/dt = -
44、kCn消除速率常数消除速率常数9/23/20249/23/20245454药物代谢动力学药物代谢动力学时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度1.1.一级消除动力学一级消除动力学消除速度与血药浓消除速度与血药浓度成正比度成正比2.2.零级消除动力学零级消除动力学药物达药物达一定浓度，机体消除达最大一定浓度，机体消除达最大能力后的消除方式（能力后的消除方式（因消除因消除能力饱和，单位时间消除药能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药量不变，消除速度不再与药物浓度有关）物浓度有关）9/23/20249/23/20245555药物代谢动力学药物代谢动力学另：混
45、合速率（非线性消除动力另：混合速率（非线性消除动力学）学）低浓度低浓度 : 一级一级高浓度高浓度 : 零级零级时间时间浓度浓度对数浓度对数浓度时间时间9/23/20249/23/20245656药物代谢动力学药物代谢动力学药动学的基本参数药动学的基本参数9/23/20249/23/20245757药物代谢动力学药物代谢动力学表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是假定药物均匀分布于体内是假定药物均匀分布于体内所需要的理论容积，即药物在体内分布平衡所需要的理论容积，即药物在体内分布平衡时体内药量（时体内药量（A）
46、与血药浓度（与血药浓度（C）之比值。之比值。其计算公式为：其计算公式为：Vd=A/C。式中式中Vd的单位为的单位为L。 9/23/20249/23/20245858药物代谢动力学药物代谢动力学一个一个70kg体重的正常人，体重的正常人，Vd在在5L左右时，表明左右时，表明药物主要分布于血液内；药物主要分布于血液内；Vd=1020L时则药物分时则药物分布于细胞外液；布于细胞外液；Vd40L时则表明药物分布于时则表明药物分布于全全身体液身体液(细胞内、外液细胞内、外液)中；中；Vd100L时则药物集中时则药物集中分布至某些器官或大范围组织内（储库），前者分布至某些器官或大范围组织内（储库），前者如
47、碘集中于甲状腺，后者指骨骼或脂肪组织等。如碘集中于甲状腺，后者指骨骼或脂肪组织等。一般来说，一般来说，Vd越小药物排泄越快，在体内存留时越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；间越短；Vd越大药物排泄越慢，在体内存留时间越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长越长。 9/23/20249/23/20245959药物代谢动力学药物代谢动力学血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46L9/23/20249/23/20246060药物代谢动力学药物代谢动力学意义：l 推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要
48、分布于肌肉（包括心肌，其浓度主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓为血浓3030倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：Vd=D/C9/23/20249/23/20246161药物代谢动力学药物代谢动力学 血浆半衰期血浆半衰期（t1/2） 血浆药物浓度下降一半所需时间血浆药物浓度下降一半所需时间半衰期是反映药物消除速度的指标，半衰期半衰期是反映药物消除速度的指标，半衰期长药物消除的速度慢，半衰期短药物消除的速度快。长药物消除的速度慢，半衰期短药物消除的速度快。对每一个恒比消除的药物，半衰期是一个恒定值对每一个恒比消除的药物，半衰期是一个恒定值，不因血药浓度的高低而变化，也不受给药途径的影
49、不因血药浓度的高低而变化，也不受给药途径的影响，响，但受肝肾功能的影响但受肝肾功能的影响。肝功能不全可使经肝代。肝功能不全可使经肝代谢的药物半衰期延长；肾功能不全可使经肾排泄的谢的药物半衰期延长；肾功能不全可使经肾排泄的药物半衰期延长。药物半衰期延长。 9/23/20249/23/20246262药物代谢动力学药物代谢动力学半衰期的意义:是药物分类的依据是药物分类的依据 根据半衰期的长短，可把药根据半衰期的长短，可把药物分为短效药、中效药和长效药；物分为短效药、中效药和长效药；是确定给药间隔时间的依据是确定给药间隔时间的依据 半衰期短则给药间半衰期短则给药间隔时间短，半衰期长则给药间隔时间长；
50、隔时间短，半衰期长则给药间隔时间长；预测达到稳态血药浓度的时间预测达到稳态血药浓度的时间 以半衰期为给药以半衰期为给药间隔时间，大约经过间隔时间，大约经过5个半衰期，血药浓度就达到个半衰期，血药浓度就达到稳态血药浓度，此时药物吸收的速度和药物消除的稳态血药浓度，此时药物吸收的速度和药物消除的速度相等；速度相等；预测药物的基本消除时间预测药物的基本消除时间 通常停药时间达到通常停药时间达到5个个半衰期，体内药量消除达半衰期，体内药量消除达96%以上即认为基本达到以上即认为基本达到消除。消除。 9/23/20249/23/20246363药物代谢动力学药物代谢动力学稳态稳态约经约经4-5个半衰期个
51、半衰期达到时间达到时间与剂量无关与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关9/23/20249/23/20246464药物代谢动力学药物代谢动力学相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%生物利用度生物利用度 非血管给药时，药物制剂实际被吸非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总量的百分率收进入血液循环的药量占所给总量的百分率 F =AD100 绝对生物利用度绝对生物利用度
52、：F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注9/23/20249/23/20246565药物代谢动力学药物代谢动力学时间时间峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）AUCAUC曲线下面积曲线下面积反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve血药浓度达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）9/23/20249/23/20246666药物代谢动力学药物代谢动力学不同剂型的药物主药含量可相等，但口服吸不同剂型的药物主药含量可相等，但口服吸收率有差别，临床疗效就不同，这与制剂的收率有差别，临床疗效就不同，这与制剂的生产过程有密切关系。生产过程有密切关系。如不同药厂生产的地高辛，临床
53、疗效并不相如不同药厂生产的地高辛，临床疗效并不相同，其原因为服用等剂量的药物后，其血药同，其原因为服用等剂量的药物后，其血药浓度相差浓度相差59%之多。之多。如果药物在胃肠道的吸如果药物在胃肠道的吸收率达收率达100%，生物利用度的大小就取决于首，生物利用度的大小就取决于首过消除过消除，当肝功能损害，或实行门，当肝功能损害，或实行门-腔静脉吻腔静脉吻合术后，药物进入体循环的量增加，使生物合术后，药物进入体循环的量增加，使生物利用度提高利用度提高 9/23/20249/23/20246767药物代谢动力学药物代谢动力学三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛9/23/20249/23/20246
54、868药物代谢动力学药物代谢动力学四、连续多次给药后药时曲线和四、连续多次给药后药时曲线和稳态血药浓度稳态血药浓度9/23/20249/23/20246969药物代谢动力学药物代谢动力学稳态血药浓度稳态血药浓度稳态血药浓度（稳态血药浓度（steady state plasma concentration） 是指恒比消除的药物，当以是指恒比消除的药物，当以半衰期为给药间隔时间时，经半衰期为给药间隔时间时，经46次用药，血次用药，血中药物浓度即达到一个恒定水平，此时药物中药物浓度即达到一个恒定水平，此时药物吸收的速度和消除的速度相等，以后无论用吸收的速度和消除的速度相等，以后无论用药的次数多少其血
55、药浓度不再发生改变。药的次数多少其血药浓度不再发生改变。 9/23/20249/23/20247070药物代谢动力学药物代谢动力学稳稳态态血血药药浓浓度度的的高高低低与与每每日日给给药药总总量量成成正正比比，波波动动幅幅度度与与每每次次给给药药剂剂量量成成正正比比。当当以以半半衰衰期期为为给给药药间间隔隔时时间间时时，首首次次剂剂量量加加倍倍一一次次用用药药就就可可达达到到稳稳态态血血药药浓浓度度。稳稳态态血血药药浓浓度度应应保保持持在在最最小小有有效效浓浓度度以以上上，最最小小中中毒毒浓浓度度以以下下，对对于于有有效效浓浓度度和和中中毒毒浓浓度度接接近近的的药药物物，每每日日剂剂量量不不变变
56、，用用药药次次数数应应多多些些，小小儿儿用用药药常常只只规规定定每每日日剂剂量量，用用药次数可酌情自定。药次数可酌情自定。9/23/20249/23/20247171药物代谢动力学药物代谢动力学稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration，Css) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围CmaxCminCss9/23/20249/23/20247272药物代谢动力学药物代谢动力学临床给药方案临床给药方案1. 等量等间隔给药法2.负荷量-维持量给药法Css9/23/20249/23/20247373药物代谢动力学药物代谢动力学谢谢!9/23/20249/23/20247474药物代谢动力学药物代谢动力学
