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1、肿瘤相关基础知识肿瘤相关基础知识内 容l肿瘤的流行病学肿瘤的流行病学l肿瘤的基础知识肿瘤的基础知识l肿瘤的治疗肿瘤的治疗l肿瘤治疗的疗效评定肿瘤治疗的疗效评定肿瘤发病率肿瘤发病率恶恶 性性 肿肿 瘤瘤 中中 国国 现现 状状l中国每年新增肿瘤患者中国每年新增肿瘤患者160-17160-17O O万人。万人。l主要癌症类型依次为肺癌、胃癌、肝癌。主要癌症类型依次为肺癌、胃癌、肝癌。l中国城市居民死因第一位：恶性肿瘤中国城市居民死因第一位：恶性肿瘤转移与复发是恶性肿瘤治疗失败的主要原因转移与复发是恶性肿瘤治疗失败的主要原因死死亡亡复发、转移复发、转移残留的肿瘤细胞残留的肿瘤细胞手术手术放疗放疗化疗
2、化疗遗留问题遗留问题我国每年新增恶性我国每年新增恶性肿瘤患者肿瘤患者160160万，死万，死亡肿瘤患者亡肿瘤患者8080万，万，其中死于复发和转其中死于复发和转移的占移的占8383。 l肿瘤的流行病学肿瘤的流行病学l肿瘤的基础知识肿瘤的基础知识l肿瘤的治疗肿瘤的治疗l肿瘤治疗的疗效评定肿瘤治疗的疗效评定肿瘤的基础知识l定义l形态与结构l代谢特点l生长方式l临床分期l对机体的影响肿瘤的定义肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。l肿瘤：包括良性肿瘤和恶性肿瘤肿瘤：包括良性肿瘤和恶性肿瘤l癌症：泛指所有的恶性肿瘤癌症：泛指
3、所有的恶性肿瘤肿瘤的形态与结构肿瘤的形态与结构1、数目和大小：、数目和大小：与肿瘤的性质、生长时间、生长与肿瘤的性质、生长时间、生长速度、发生部位等有关。速度、发生部位等有关。2、形状、形状:发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质的良恶性质.3、颜色：、颜色：切面多呈灰白或灰红色，但可因其含血切面多呈灰白或灰红色，但可因其含血量的多寡、有无变性、坏死、出血，以及是否含量的多寡、有无变性、坏死、出血，以及是否含有色素等而呈现各种不同的色调。有色素等而呈现各种不同的色调。4、硬度：、硬度：肿瘤一般较其来源组织的硬度增大，其肿瘤一般较其来源组织的硬度增大，其硬
4、度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性坏死等有关。无变性坏死等有关。5、包膜：、包膜：肿瘤的生长方式肿瘤的生长方式1 1、膨胀性生长：膨胀性生长： 大大多多数数良良性性肿肿瘤瘤所所表表现现的的生生长长方方式式。瘤瘤细细胞胞生生长长缓缓慢慢，不不侵侵袭袭周围正常组织，与周围组织分界清楚周围正常组织，与周围组织分界清楚2 2、外生性生长：、外生性生长： 发发生生在在体体表表。体体腔腔表表面面或或管管道道器器官官（如如消消化化道道、泌泌尿尿生生殖殖道道等等）表表面面的的肿肿瘤瘤常常向向表表面面生生长长，形形成成突突起起的的乳乳头头状状、息息肉肉状状或
5、或菜菜花花状状的肿物。的肿物。3 3、浸润性生长：、浸润性生长： 大大多多数数恶恶性性肿肿瘤瘤的的生生长长方方式式。瘤瘤细细胞胞分分裂裂增增生生，侵侵入入周周围围组组织织间间隙隙、淋淋巴巴管管、血血管管内内，浸浸润润并并破破坏坏周周围围组组织织。此此类类肿肿瘤瘤没没有有包包膜膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。肿瘤形态与生长方式肿瘤形态与生长方式肿瘤颜色、质地图片肿瘤颜色、质地图片肿瘤颜色、质地图片肿瘤颜色、质地图片恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤脂肪瘤脂肪瘤鳞状细胞癌鳞状细胞癌多囊性肾细胞癌多囊性肾细胞癌血管瘤血管瘤骨软骨瘤骨软骨瘤肿瘤的组织结
6、构肿瘤的组织结构1 1、肿瘤实质肿瘤实质: :瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的 特殊性都是由肿瘤的实质决定的。特殊性都是由肿瘤的实质决定的。2 2、肿瘤间质肿瘤间质：为肿瘤的支架，起着支持和营养肿：为肿瘤的支架，起着支持和营养肿 瘤实质的作用。包括结缔组织瘤实质的作用。包括结缔组织 血管、淋巴管、淋巴细胞血管、淋巴管、淋巴细胞 乳腺浸润性导管癌乳腺浸润性导管癌 肿瘤瘤细胞的代胞的代谢特点特点 肿瘤瘤组织比正常比正常组织代代谢旺盛，尤以旺盛，尤以恶性性肿瘤瘤更更为明明显。其代。其代谢特点与正常特点与正常组
7、织相比并无相比并无质的差的差别，但在一定程度上反映了瘤，但在一定程度上反映了瘤细胞分化不成熟和生胞分化不成熟和生长旺盛。旺盛。 1 1、糖代谢糖代谢：糖酵解抑制有氧氧化。糖酵解抑制有氧氧化。 2 2、蛋白质代谢蛋白质代谢：合成、分解代谢均增合成合成、分解代谢均增合成分解，分解，与机体争夺营养。与机体争夺营养。 3 3、核酸代谢核酸代谢：细胞内细胞内DNA,RNA含量增加，合成含量增加，合成DNA和和RNA的聚合酶活性高。的聚合酶活性高。4、酶系统酶系统：参与合成的酶活性增强，参与合成的酶活性增强，参与分解的参与分解的酶活性降低。酶活性降低。肿瘤细胞的糖代谢肿瘤细胞的糖代谢过程的强弱过程的强弱肿
8、瘤的恶性程度肿瘤的恶性程度成正比成正比糖酵解关键酶的活性糖酵解关键酶的活性糖合成代谢的酶活性糖合成代谢的酶活性糖代谢的同功酶趋于胚胎化糖代谢的同功酶趋于胚胎化糖酵解抑制有氧氧化糖酵解抑制有氧氧化细胞膜甘露糖糖基化细胞膜甘露糖糖基化糖加工途径 -1.2甘露糖苷酶 甘露糖苷酶I 甘露糖苷酶II9 9个甘露糖残基个甘露糖残基 8 8个甘露糖残基个甘露糖残基 5 5个甘露糖残基个甘露糖残基 3 3个甘露糖残基个甘露糖残基 高甘露型高甘露型 杂合型、杂合型、复杂型复杂型粗粗面面内内质质网网内内侧侧高高尔尔基基体体中中间间高高尔尔基基体体外外侧侧高高尔尔基基体体多萜醇焦磷酸寡糖细胞增殖迅速时，糖代谢酶活性
9、下降，易形成高甘露糖型糖链结构细胞增殖迅速时，糖代谢酶活性下降，易形成高甘露糖型糖链结构糖糖 生生 物物 学学核心结构核心结构 高甘露糖型高甘露糖型 复杂型复杂型 杂合型杂合型 肿瘤细胞肿瘤细胞 正常哺乳动物细胞正常哺乳动物细胞 糖链结构糖链结构 糖生物学基础哈珀生物化学糖生物学基础哈珀生物化学糖生物学基础哈珀生物化学糖生物学基础哈珀生物化学 常见恶性肿瘤高甘露糖型常见恶性肿瘤高甘露糖型糖蛋白表达率糖蛋白表达率南方医科大学珠江医院肿瘤中心南方医科大学珠江医院肿瘤中心 张积仁等张积仁等肿瘤细胞的增殖周期肿瘤细胞的增殖周期细胞增殖周期中各时相与其特点细胞增殖周期中各时相与其特点细胞增殖周期中各时相
10、与其特点细胞增殖周期中各时相与其特点G0期期M期期(1小时小时)分裂末期分裂末期细胞核周围形成细胞膜细胞核周围形成细胞膜并形成两个新的细胞并形成两个新的细胞分裂中期分裂中期纺锤体附着于纺锤体附着于染色单体上，染色单体上，染色体开始分裂染色体开始分裂分裂前期分裂前期染色体染色体(包括包括DNA)形成相同的染色单体形成相同的染色单体并向细胞中心靠拢并向细胞中心靠拢分裂后期分裂后期两组新的染色单体两组新的染色单体形成并向细胞两端形成并向细胞两端分开分开普通细胞周期普通细胞周期G1期期(18小时小时)S期期(20小时小时)G2期期(3小时小时)细胞增殖周期 细胞增殖周期示意图细胞增殖周期示意图无增殖能
11、力无增殖能力G2细胞细胞 MSG1增殖周期中的细胞增殖周期中的细胞 暂不分裂的细胞暂不分裂的细胞 （使肿瘤增大）（使肿瘤增大） （肿瘤复发根源）（肿瘤复发根源）G0死亡死亡肿瘤生长的特性肿瘤生长的特性l自主增殖性自主增殖性 ：细胞周期失控，不受正常生长调细胞周期失控，不受正常生长调控系统的控制，不启动细胞凋亡控系统的控制，不启动细胞凋亡 ，能持续的分能持续的分裂与增殖。裂与增殖。l可移植性可移植性：在临床上称为：在临床上称为侵袭和转移侵袭和转移。能侵犯。能侵犯基底膜和血管壁，造成局部和远处转移。基底膜和血管壁，造成局部和远处转移。 l去分化去分化：缺乏成熟的形态与完整的功能，向不：缺乏成熟的形
12、态与完整的功能，向不成熟方向退行性发育，故称之为去分化或反分成熟方向退行性发育，故称之为去分化或反分化。化。恶性细胞恶性细胞生长生长局部侵润局部侵润局部扩散局部扩散远处播散远处播散肿瘤细胞肿瘤细胞转移到淋转移到淋巴结巴结原发肿瘤原发肿瘤从原发灶从原发灶转移而来转移而来的肿瘤的肿瘤原发肿瘤原发肿瘤肿 瘤 转 移肿瘤转移与复发的主要过程及机制肿瘤转移与复发的主要过程及机制过程机制原发灶原发灶癌细胞游离癌细胞游离侵蚀周边组织侵蚀周边组织形成转移灶形成转移灶附着内皮附着内皮穿出血管穿出血管循环扩散循环扩散粘附分子下调粘附分子下调（钙黏蛋白）（钙黏蛋白）蛋白分解酶分泌蛋白分解酶分泌（如（如MMP）T和和
13、NK细细胞活性下降胞活性下降MHCI类类抗原表达下降抗原表达下降粘附分子表达增加粘附分子表达增加（选凝素）选凝素）层黏蛋白受体层黏蛋白受体数目增加数目增加VEGF分泌分泌肿瘤细胞间粘肿瘤细胞间粘附下降，肿瘤附下降，肿瘤细胞游离细胞游离基底膜等成分基底膜等成分降解，肿瘤细降解，肿瘤细胞侵袭周边组胞侵袭周边组织。织。肿瘤细胞逃避肿瘤细胞逃避免疫监视。免疫监视。肿瘤细胞与内肿瘤细胞与内皮细胞间粘附皮细胞间粘附作用增强作用增强新生血管生成新生血管生成转移灶形成转移灶形成肿瘤转移分子机制l信号传导l糖复合物信号传导lEGFR的高表达往往显示了肿瘤细胞的高侵袭力、高转移性和预后不良。EGFR结构图EGFR
14、是一种糖蛋白，是一种糖蛋白，分子量分子量170KU，富含富含甘露糖，这些糖全部甘露糖，这些糖全部为为N-糖苷键连接。糖苷键连接。信号传导lEGFR引起肿瘤细胞转移机制：注：MAPK通路：丝裂原活化的蛋白激酶信号转导通路 PKC通路：蛋白激酶C通路EGFRMAPK通路PKC通路激活cyclinD1基因促进VEGF分泌肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖侵袭能力增强侵袭能力增强糖复合物糖链结构糖链结构异常异常膜糖蛋白膜糖蛋白糖基化糖基化糖链分支增加(甘露糖、唾液酸、甘露糖、唾液酸、岩藻糖岩藻糖增加)多天线后果接触抑制丧失接触抑制丧失黏着作用消失黏着作用消失膜组成分子异常膜组成分子异常严重后果有有利利于于肿肿瘤
15、瘤细细胞胞转转移移糖链变短，糖基暴露肿瘤转移的方式：（一）直接侵润 肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织或器官并继续生长。（二）转移（Metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。而继续生长，形成与原发瘤同样类型的
16、肿瘤的过程称为转移。肿肿瘤瘤转转移移途途径径淋巴道血道种植1、淋巴道转移、淋巴道转移2 2 2 2、血道转移、血道转移、血道转移、血道转移多数通过静脉入血，多数通过静脉入血，因为壁较薄且压力较低。因为壁较薄且压力较低。少数经淋巴管入血。少数经淋巴管入血。血血肿瘤的血行播散肿瘤的血行播散道转移的运行途径与血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似。栓栓塞过程相似。体循环体循环右心右心肺肺门静脉门静脉肝肝肺肺肺肺心心全身器官全身器官胸、腰骨盆静脉胸、腰骨盆静脉脊椎静脉丛脊椎静脉丛脑。脑。1.形成转移灶的机率形成转移灶的机率3cm, 3cm, 扩散到肺门区，或侵犯内脏胸膜，扩散到肺门区，或侵犯内脏胸膜，
17、或部分肺不张或部分肺不张 T T3 3 胸膜、横膈、心包、纵膈等，全肺不张胸膜、横膈、心包、纵膈等，全肺不张 T T4 4 纵膈、心脏、大血管、气管、食管等，恶性胸水纵膈、心脏、大血管、气管、食管等，恶性胸水 N N1 1 同侧支气管周围，同侧肺门同侧支气管周围，同侧肺门 N N2 2 同侧纵膈同侧纵膈 N N3 3 对侧纵膈，斜角肌或锁骨上对侧纵膈，斜角肌或锁骨上 M M1 1 有远处转移有远处转移肿瘤的临床分期肿瘤的临床分期 分期分期TNM 隐匿癌隐匿癌TX N0 M00 T is N0 M0 I I T1- 2 N0 M0II T1- 2 N1 M0III-A T1-2 T3 N2 N0
18、-2 M0 M0III-BIII-B T1-4 T4 N3 N0-3 M0 M0 IV IV T 1-4 N0-3 M1表表1 1、肺癌的分期与、肺癌的分期与TNMTNM分期分期 肿瘤对机体的影响肿瘤对机体的影响一、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞一、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞二、恶性肿瘤对机体的影响二、恶性肿瘤对机体的影响:（除良性瘤影响外）（除良性瘤影响外）破坏组织器官的结构和功能破坏组织器官的结构和功能出血和感染出血和感染疼痛疼痛发热发热恶病质：恶病质：机体严重消瘦，无力、贫血和衰竭状机体严重消瘦，无力、贫血和衰竭状态。态。6.异位内分泌综合征异位内分泌综合征7.副肿瘤综合征副肿瘤综合
19、征 l肿瘤的流行病学肿瘤的流行病学l肿瘤的基础知识肿瘤的基础知识l肿瘤的治疗肿瘤的治疗l肿瘤治疗的疗效评定肿瘤治疗的疗效评定肿瘤的治疗肿瘤的治疗l肿瘤肿瘤的治疗手段的治疗手段l四种治疗手段的适应症及局限四种治疗手段的适应症及局限l综合治疗综合治疗的原则的原则l综合治疗的模式综合治疗的模式l肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗肿瘤的治疗手段肿瘤的治疗手段l外科治疗外科治疗l放射治疗放射治疗l化学治疗化学治疗l生物治疗生物治疗四种主要治疗手段的适应症及局限四种主要治疗手段的适应症及局限药物治疗对肿瘤细胞影响方式影响方式影响方式常见药物常见药物应用现状应用现状优缺点优缺点抑制生长化疗药物应用非常广泛疗效确切
20、，但损伤正常组织细胞、耐药性、易复发诱导凋亡三氧化二砷、万特普安三氧化二砷促进白血病细胞凋亡；万特普安用于多种肿瘤对正常组织细胞损伤较小诱导分化全反式维甲酸急性早幼粒细胞白血病对正常组织细胞损伤较小综合治疗的原则综合治疗的原则l根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理的应用现有的治疗手段，以期较大幅度的应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率地提高治愈率综合治疗的模式（一）综合治疗的模式（一）l术后术后放化疗（传统模式）放化疗（传统模式）乳腺癌睾丸肿瘤大肠癌软组织肉瘤l术前放化疗术前放化疗骨
21、肉瘤(各期）头颈部癌（II-III期）乳腺癌（III期）肺癌（IIIa期）l不能手术的病人先化疗或放疗后手术不能手术的病人先化疗或放疗后手术宫颈癌睾丸肿瘤小细胞肺癌头颈部癌乳腺癌乳腺癌综合治疗的模式（二）综合治疗的模式（二）l放化疗同时进行放化疗同时进行尤文瘤非小细胞肺癌l化放疗加生物治疗化放疗加生物治疗非何杰金淋巴瘤胃癌乳腺癌l化疗加靶向治疗化疗加靶向治疗B细胞淋巴瘤乳腺癌头颈部癌非小细胞肺癌化学治疗l化疗的发展史l化疗药物的作用机理与分类l影响化疗药物疗效的因素l化疗的适应症与禁忌症肿瘤化疗的发展史肿瘤化疗的发展史l恶恶性性肿肿瘤瘤的的化化学学治治疗疗以以19461946年年氮氮芥芥用用于
22、于治治疗疗淋淋巴巴瘤瘤，即即以以烷烷化剂的临床应用为开端化剂的临床应用为开端l19481948年年FarberFarber等应用抗叶酸药等应用抗叶酸药MTXMTX治疗急性白血病、绒癌治疗急性白血病、绒癌l19551955年长春花碱类药物用于临床开创了植物类用药年长春花碱类药物用于临床开创了植物类用药l19561956年年放放射射菌菌素素D D（ACTDACTD）治治疗疗绒绒癌癌和和肾肾母母C C瘤瘤取取得得疗疗效效，开开创了抗代谢药和抗肿瘤抗生素的先例创了抗代谢药和抗肿瘤抗生素的先例l19571957年年按按设设想想合合成成了了环环磷磷酰酰胺胺（CTXCTX）和和氟氟尿尿嘧嘧啶啶（5-5-FU
23、FU），至今仍为临床常用抗癌药至今仍为临床常用抗癌药l7070年年代代阿阿霉霉素素（ADMADM）顺顺铂铂( (DDP)DDP)用用于于临临床床，扩扩大大了了抗抗肿肿瘤瘤适适应症，进一步提高了疗效应症，进一步提高了疗效l8080年年代代-90-90年年代代，去去甲甲长长春春花花碱碱（NVBNVB）和和紫紫杉杉醇醇（PTXPTX）用用于于临临床床，对对乳乳腺腺癌癌和和卵卵巢巢癌癌取取得得稳稳定定的的疗疗效效，成成为为当当前前最最受受关关注的药物。注的药物。化疗化疗药物的作用机理及分类药物的作用机理及分类l细胞周期动力学细胞周期动力学l恶性肿瘤细胞的增殖动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学l细胞动力学及
24、抗肿瘤药物分类细胞动力学及抗肿瘤药物分类l细胞动力学细胞动力学与化疗与化疗l从药物来源及作用机制分类从药物来源及作用机制分类细胞周期动力学细胞周期动力学l所所谓谓细细胞胞周周期期动动力力学学是是研研究究细细胞胞群群体体生生长长、繁繁殖殖、分分化化、游游走走、死死亡亡等等各各种种运运动动变变化化规规律律既既适适用用于于正正常常细细胞胞，也也适适用用于于癌癌细细胞胞。增增殖殖中中的的细细胞胞经经过过G G1 1（或或G G0 0）、S S、G G2 2与与M M期期使使其其一一分分为为二二。继继续续繁繁殖殖。恶性肿瘤细胞的增殖动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学 肿瘤细胞的异型性：肿瘤细胞的异型性：肿瘤
25、组织无论在细胞形态和组织结构上都与其发源的正常组织有肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。不同程度的差异，这种差异称为异型性。肿瘤组织的异型性大小反映了肿瘤组织的成熟程度（及分化程度）。肿瘤组织的异型性大小反映了肿瘤组织的成熟程度（及分化程度）。肿瘤组织分化程度高，即成熟程度高，指肿瘤细胞与其来源的正常肿瘤组织分化程度高，即成熟程度高，指肿瘤细胞与其来源的正常细胞在形态和功能上的相似，异型性小，多对化疗药物敏感。细胞在形态和功能上的相似，异型性小，多对化疗药物敏感。异型性大者表示肿瘤组织成熟程度低，即分化程度低，多为实体瘤，异型性大者表示肿
26、瘤组织成熟程度低，即分化程度低，多为实体瘤，对化疗药物不敏感。对化疗药物不敏感。恶性肿瘤细胞的增殖动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学（1）l增殖细胞群增殖细胞群 是指不断按指数分裂的癌细胞。其占整个癌细是指不断按指数分裂的癌细胞。其占整个癌细胞的比例，称为生长比率胞的比例，称为生长比率（GFGF），），各种肿瘤的各种肿瘤的生长比率不同。即使同一肿瘤早、晚期生长比生长比率不同。即使同一肿瘤早、晚期生长比率也不同，早期生长比率较大。生长比率高的率也不同，早期生长比率较大。生长比率高的肿瘤，瘤体增长迅速，对化疗药物的敏感性亦肿瘤，瘤体增长迅速，对化疗药物的敏感性亦高。因此理想的化疗应在肿瘤生长的早期开始
27、。高。因此理想的化疗应在肿瘤生长的早期开始。恶性肿瘤细胞的增殖动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学（2 2）l静止细胞群（静止细胞群（G G0 0期细胞）期细胞） 它是后备细胞，有增殖力但暂不进入细胞周期，它是后备细胞，有增殖力但暂不进入细胞周期，当增殖期的细胞被杀灭后当增殖期的细胞被杀灭后，G G0 0期细胞即可进入期细胞即可进入增殖增殖期。期。G G0 0期细胞对药物敏感性低，是癌症治期细胞对药物敏感性低，是癌症治疗中复发的根源疗中复发的根源。恶性肿瘤细胞的增殖动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学（3 3）l无增殖能力细胞群无增殖能力细胞群 这部份细胞即不增殖也不丢失。在癌组织中此这部份细胞即不增殖也
28、不丢失。在癌组织中此类细胞很少，在化疗治疗中无意义类细胞很少，在化疗治疗中无意义。 注：成人正常静态型组织中（如骨胳，神经）多属这类细胞恶性肿瘤细胞的增殖动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学（4 4）l这这三类细胞不是静止不变的，而是处于相对运三类细胞不是静止不变的，而是处于相对运动中的，增殖细胞可以变成静止细胞或无增殖动中的，增殖细胞可以变成静止细胞或无增殖能力细胞或死亡。能力细胞或死亡。l在在了了解解细细胞胞增增殖殖动动力力学学的的基基础础上上，可可以以设设计计出出一一些些最最佳佳治治疗疗方方案案，近近年年来来肿肿瘤瘤化化疗疗的的进进展展，不不仅仅是是新新发发现现了了若若干干有有效效的的化化疗疗
29、药药物物，而而且且应应用用细细胞胞增增殖殖动动力力学学等等原原理理，设设计计出出很很多多高高水水平平的化疗方案。的化疗方案。 从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类l细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物( ( CCNSA)CCNSA)l细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（ CCSA)CCSA) CCNSACCNSAl细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物（CCNSACCNSA） 能杀死各时相的肿瘤细胞，包括能杀死各时相的肿瘤细胞，包括G G0 0期细胞期细胞l作用特点作用特点 呈呈剂剂量量依依赖赖性性，杀杀死死肿肿瘤瘤细细胞胞的的疗疗效效和和剂剂量量成成正正比比，即即增增加加剂剂量
30、量，疗疗效效也也增增强强。这这提提示示在在使使用用CCNSACCNSA时时，应应大大剂剂量量给给药药，但但考考虑虑大大剂剂量量给给药药时时毒毒性性也也增增加加，大大剂剂量量间间歇歇给给药药是是发发挥挥疗疗效效的最佳选择的最佳选择。 小小结结：对对癌癌细细胞胞的的作作强强而而快快，能能迅迅速速杀杀死死癌癌细胞，与剂量相关细胞，与剂量相关CCSACCSAl细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（CCSACCSA） 主主要要杀杀伤伤处处于于增增殖殖周周期期的的细细胞胞，尤尤其其是是S S期期和和M M期期的的细细胞。胞。l作用特点作用特点 呈呈给给药药时时间间依依赖赖性性。开开始始时时，其其杀杀伤伤
31、肿肿瘤瘤细细胞胞的的疗疗效效也也和和剂剂量量成成正正比比，但但达达到到一一定定水水平平后后再再增增加加剂剂量量也也无无济济于于事事。因因只只作作用用于于某某一一特特定定的的时时期期，敏敏感感细细胞胞数数量量有有限限，应应小小剂剂量量给给药药；此此外外敏敏感感细细胞胞在在一一段段时时间间后后又又继续出现，因此小剂量持续给药为最好方式继续出现，因此小剂量持续给药为最好方式l特点：对癌细胞作用较弱而慢，需要一定时间才能发特点：对癌细胞作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用，临床上以静脉缓慢滴注或肌注为以宜。挥其杀伤作用，临床上以静脉缓慢滴注或肌注为以宜。常用细胞周期非特异性药物常用细胞周期非特
32、异性药物（CCNSACCNSA）抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 烷化剂烷化剂阿霉素、表阿霉素 马利兰柔红霉素 环磷酰胺、异环磷酰胺丝裂霉素 氮芥亚硝脲类亚硝脲类 杂类杂类卡氮芥 顺氯氨铂、卡铂常用细胞周期特异性药物常用细胞周期特异性药物( (CCSA)CCSA)M M期特异性药物期特异性药物 G G2 2期特异性药物期特异性药物 长春新碱 博来霉素 长春花碱 平阳霉素 紫杉醇 S S期特异性药物期特异性药物 VP-16 5-氟脲嘧啶 MTX Ara-CG1期特异性药物期特异性药物门冬酰胺酶 肾上腺皮质激素 细胞增殖动力学与联合化疗（一细胞增殖动力学与联合化疗（一）l增增长长缓缓慢慢的的实实体体瘤瘤：
33、G G0 0期期细细胞胞较较多多，应应先先使使用用CCNSACCNSA，以以杀杀伤伤大大量量增增殖殖期期细细胞胞和和G G0 0期期细细胞胞，使使瘤瘤体体缩缩小小，待待瘤组织中的瘤组织中的G G0 0期细胞进入增殖周期，再用期细胞进入增殖周期，再用CCSACCSA杀灭之杀灭之l增增长长迅迅速速的的肿肿瘤瘤：可可先先用用CCSACCSA杀杀灭灭M M期期和和S S期期细细胞胞，再再用用CCNSACCNSA杀杀灭灭增增殖殖期期细细胞胞和和G G0 0期期细细胞胞。待待剩剩余余的的G G0 0期期细细胞又进入增殖周期后，再使用胞又进入增殖周期后，再使用CCSACCSA以杀死以杀死S S期细胞期细胞细
34、胞增殖动力学与联合化疗（二）l联联合合化化疗疗的的优优势势在在于于可可取取得得多多种种药药物物杀杀伤伤癌癌细细胞胞的的协协同同作作用用，减减少少或或延延缓缓耐耐药药性性的的出出现现，分分散散毒毒性性出出现现的的时间及靶器官，而使毒性不增加。时间及靶器官，而使毒性不增加。l抗抗肿肿瘤瘤药药进进入入体体后后，即即可可影影响响正正常常细细胞胞，也也可可影影响响肿肿瘤瘤细细胞胞。虽虽然然两两种种细细胞胞都都可可因因抗抗肿肿瘤瘤药药引引起起细细胞胞的的不不可可逆逆损损伤伤而而死死亡亡，但但正正常常细细胞胞的的修修复复能能力力较较强强，损损伤伤较较小小的的可可以以继继续续生生存存下下去去。肿肿瘤瘤化化疗疗
35、正正是是利利用用了了上上述述差别得以临床应用的差别得以临床应用的。1.1.1.1.烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 环磷酰胺、氮芥环磷酰胺、氮芥（体内生成烷化基团）2.2.2.2.抗代谢药抗代谢药抗代谢药抗代谢药 主要影响核酸合成主要影响核酸合成 叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂-甲氨蝶呤甲氨蝶呤 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂-氟尿嘧啶、阿糖胞苷氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂-6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤1.1.1.1.抗生素类药抗生素类药抗生素类药抗生素类药 作用于核酸转录作用于核酸转录 柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，放线菌素柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，放线菌素D D 1.1.1.1.天然药物天然药物天然药物天然药
36、物 抑制抑制RNARNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微管蛋合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微管蛋 白的装配，导致细胞死亡。白的装配，导致细胞死亡。 长春花碱长春花碱 、紫衫醇、紫衫醇1.1.1.1.激素类激素类激素类激素类 性激素、黄体激素、肾上腺皮质激素性激素、黄体激素、肾上腺皮质激素 （降低肿瘤所依赖的激素活性）1.1.1.1.其其其其 他他他他 杂类药物杂类药物-顺铂顺铂（与DNA结合形成交叉链） 化疗药物的分类化疗药物的分类主要化疗药物的作用嘧啶嘧啶DNARNA酶等酶等膜受膜受体体核 苷 酸嘌呤微管蛋 白 质抗代谢类羟基脲干扰DNA合成所需的物质烷化剂亚硝脲类铂类使DNA交链异常拓扑异
37、构酶抑制剂III使DNA支架破坏博来霉素破坏DNA并阻止其修复修复抗肿瘤抗生素同DNA结合，阻止RNA合成左旋门冬酰胺酶抑制蛋白合成长春碱生物碱紫杉醇抑制微管功能单抗万特普安竞争抑制受体影响化疗药物疗效的因素影响化疗药物疗效的因素l药物的选择性药物的选择性l药物杀伤癌细胞的比率药物杀伤癌细胞的比率l肿瘤本身的原因肿瘤本身的原因药物的选择性药物的选择性 药药物物对对肿肿瘤瘤细细胞胞的的选选择择性性低低，在在杀杀伤伤癌癌细细胞胞的的同同时时，对对机机体体的的正正常常组组织织，特特别别是是对对造造血血组组织织、上上皮皮组组织织这这些些更更新新型型组组织易产生明显的毒性作用织易产生明显的毒性作用药物杀
38、伤癌细胞的比率药物杀伤癌细胞的比率 抗抗癌癌药药是是按按一一定定比比率率杀杀伤伤癌癌细细胞胞的的，不不论论原原来来癌癌细细胞胞的的数数目目是是多多少少，一一定定量量的的药药物物只只能能杀杀伤伤一一定定比比率率的的细细胞胞，加加大大剂剂量也不能杀伤全部癌细胞量也不能杀伤全部癌细胞一万亿个细胞万亿个细胞细胞数细胞数(对数对数)一个细胞一个细胞1cm3肿块肿块一公斤肿瘤临床不易察觉的肿块临床不易察觉的肿块临床可诊断的最小肿块临床可诊断的最小肿块临床容易检测到的肿块临床容易检测到的肿块致命的细胞数量致命的细胞数量时间肿瘤生长速度(Gompertzian曲线)1012101010810610410210
39、0肿瘤生长药物杀伤癌细胞的比率药物杀伤癌细胞的比率 人体内癌细胞的致死性负荷量为人体内癌细胞的致死性负荷量为1012个细胞个细胞=1kg重量，重量， 目前临床可检测到的最小肿瘤负荷量是目前临床可检测到的最小肿瘤负荷量是109 =1克，克， 人体免疫能控制的肿瘤细胞人体免疫能控制的肿瘤细胞104， 而化疗一般只能消灭而化疗一般只能消灭2-3个对数细胞（个对数细胞（99%-99.9%），而体内残存的），而体内残存的癌细胞仍然有癌细胞仍然有108-9，因此获得，因此获得CR的的治愈患者只是可见的病灶消失，治愈患者只是可见的病灶消失，仍然存在复发或转移仍然存在复发或转移肿瘤本身的原因肿瘤本身的原因 G
40、FGF值值高高的的肿肿瘤瘤对对周周期期特特异异性性药药物物比比较较敏敏感感。而而肿肿瘤瘤生生长长的的特特点点是是体体积积越越小小，GFGF值值越越高高，体体积积越越大大，GFGF值值越越低低。故故药药物物疗疗效效与与肿肿瘤瘤的的大大小小成成反反比比关关系系，早早期期疗疗效好，晚期疗效差效好，晚期疗效差影响药物疗效的其他因素影响药物疗效的其他因素 耐药性的产生耐药性的产生 许多报告认为：抗药基因的扩增是产生耐药性的主要原因，此时，要想增大药量，患者的骨髓和上皮组织等多不能耐受。 给药方法给药方法 用药剂量、给药途径、药物的选择即联合用药是否得当都会对疗效发生影响。如用5-FU治疗肝癌，肝动脉插管
41、给药的疗效显著优于静脉给药。化疗的适应症及禁忌症化疗的适应症及禁忌症l适应症适应症l禁忌症禁忌症l化疗药物的不良反应化疗药物的不良反应 适应症（一）适应症（一）l对对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如白血病，绒化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如白血病，绒癌、恶性淋巴瘤为化疗的首选对象癌、恶性淋巴瘤为化疗的首选对象l放射治疗前后用药放射治疗前后用药 可使肿瘤缩小，减少照射范围；在放射治疗的可使肿瘤缩小，减少照射范围；在放射治疗的同时用药可增加肿瘤细胞的放射敏感性；放射同时用药可增加肿瘤细胞的放射敏感性；放射治疗后用药，可消除照射野外的亚临床肿瘤，治疗后用药，可消除照射野外的亚临床肿瘤，减少复发减少复发80
42、适应症（二）适应症（二）l手术的辅助化疗手术的辅助化疗 术前化疗目的是降低肿瘤的负荷，及早控制远术前化疗目的是降低肿瘤的负荷，及早控制远处转移灶；术后化疗目的在于消灭进入血液循处转移灶；术后化疗目的在于消灭进入血液循环的瘤细胞以减少转移防止术后复发环的瘤细胞以减少转移防止术后复发l姑息性化疗姑息性化疗 某些晚期的造血、淋巴等组织的全身性肿瘤及某些晚期的造血、淋巴等组织的全身性肿瘤及某些已发生远处转移的实体瘤，已失去了手术某些已发生远处转移的实体瘤，已失去了手术和放疗的时机，可考虑姑息性化疗，可使一些和放疗的时机，可考虑姑息性化疗，可使一些肿瘤患者延长生命，缓解症状肿瘤患者延长生命，缓解症状禁忌
43、症禁忌症l营养状况差，有恶液质或生存时间估计少于营养状况差，有恶液质或生存时间估计少于2 2个月者个月者l白细胞数低于白细胞数低于4000/4000/mmmm3 3，血小板低于血小板低于1010万万/ /mmmm3 3，或既往或既往的多疗程化疗或放疗使白细胞及血小板数低下者的多疗程化疗或放疗使白细胞及血小板数低下者l有骨髓转移或既往曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗有骨髓转移或既往曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者者l严重肾功能障碍者严重肾功能障碍者l心脏病心功能障碍者，不选用蒽环类抗癌药心脏病心功能障碍者，不选用蒽环类抗癌药l有严重感染的病人有严重感染的病人l食管、胃肠道有胃穿孔倾向的病人食管
44、、胃肠道有胃穿孔倾向的病人l妊娠妇女，可先做人工流产或流产妊娠妇女，可先做人工流产或流产l过敏者过敏者化疗药物的不良反应（一）常见的急性毒性反应：l骨髓抑制、白细胞降低、血小板减少和贫血l恶心和呕吐l黏膜溃疡l脱发由于化疗药物作用于分裂旺盛的正常的骨髓和上皮组织，故很多毒性反应是相同的（恶心，呕吐除外）化疗药物的不良反应（二）药物特异性的毒性反应：l长春碱类：神经毒性l蒽环类：心脏毒性l博莱霉素：肺纤维化l天冬酰胺酶：过敏反应l顺铂：肾毒性和神经毒性l丝裂霉素：溶血性尿毒症l紫杉醇：神经毒性，急性超敏反应 l肿瘤的流行病学肿瘤的流行病学l肿瘤的概念肿瘤的概念l肿瘤的治疗肿瘤的治疗l肿瘤治疗的疗
45、效评定肿瘤治疗的疗效评定WHOWHO使用的疗效评定标准使用的疗效评定标准l完全缓解（完全缓解（CRCR） 可见的肿瘤病变完全消失，症状体征完全消失，维持4周以上l部分缓解（部分缓解（PRPR） 肿瘤病灶的最大直径极其最大的垂直径的乘积缩小50%以上，其它病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上l稳定（稳定（SDSD）或无变化（或无变化（NCNC） 肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%。无新病灶出现，维持4周以上l进展（进展（PDPD） 肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶 缓解期缓解期= = 自开始判定或起至肿瘤出现复发或进展的时间自开始判定或起至肿瘤出现复发或进展的时间中
46、位缓解期中位缓解期= = 各个缓解期由小到大排列后居中的数值各个缓解期由小到大排列后居中的数值治疗到进展时间治疗到进展时间/ /肿瘤进展时间（肿瘤进展时间（TTPTTP）= =由治疗开始到证实病变进展由治疗开始到证实病变进展生存期生存期= = 开始化疗至死亡或末次随诊时间开始化疗至死亡或末次随诊时间无病生存期（无病生存期（DFSDFS）= CR= CR患者从开始化疗到开始复发或死亡的时间患者从开始化疗到开始复发或死亡的时间中位生存期（中位生存期（MosMos)= )= 各个生存期由小到大排列后居中的数值各个生存期由小到大排列后居中的数值有效率有效率RR= CR+PRRR= CR+PRQOL=
47、QOL= 生活质量生活质量 疗效评价的相关概念疗效评价的相关概念 功能状况评估功能状况评估 Karnofsky定义分数正常：无不适主诉100无疾病表现可进行正常活动90轻微疾病症象勉强进行活动80部分疾病症象生活自理，不能工作70需专业护理60但基本需求能自理WHO定义分数正常活动无任何限制0重体力活动受限1轻工作胜任，无需卧床无需卧床，能生活自理2但不能进行任何工作，清醒时间可有一半以上时间起床走动功能状况评估功能状况评估(续)Karnofsky定义分数需要相当多的照顾50及经常药物治疗病废，需住院照顾40严重病废，有住院指征30但生命暂时无危威胁病重，必需住院，20需积极的支持疗法濒死，死亡过程加速10死亡0WHO定义分数少量生活自理；清醒时间 3有一半时间需卧床或半卧完全丧失活动能力，生活 4不能自理，完全卧床或半卧
