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1、高级别胶质瘤治疗指南背背 景景n n神经胶质瘤是颅内最常见的原发性神经上皮肿瘤，通常依照其病理组织学类型分为低级别胶质瘤（LGG，WHO级和级）和高级别胶质瘤（HGG，WHO级和级）， 发病率约占CNS原发肿瘤的40%50。n nCNS原发肿瘤年发病率约为34人/万人。n n2008年，全美统计新发原发性脑和其他神经系统肿瘤约21810人，估计将有13070人因此而死亡。n nWHO III级（间变性星形细胞瘤，AA）和WHO IV级（胶质母细胞瘤，GBM）是成人最常见的原发脑肿瘤，占所有癌症相关性死亡的。n nGBM占所有胶质瘤的50以上，高峰年龄4555岁。 n n尽管LGG和HGG在生物
2、学行为、临床表现和结局有本质区别，但目前主要的治疗模式均为手术加术后放射治疗、化学治疗等综合治疗。n nNCCN，National Comprehensive Cancer Network，非营利性学术团体，每年修订推出各学科的肿瘤治疗临床实践指南。 背背 景景背背 景景n n遵照循证医学原则，推荐结论多源于RCT或Meta分析。n n大部分RCT来自于RTOG、EORTC、NCIC等大型机构的注册研究。n n指南更新高级别胶质瘤篇 对于AA,AO,AOA推荐术后放疗化疗（category 2B for AA and category 1 for AOcategory 2B for AA an
3、d category 1 for AO），辅助化疗方案推荐为TMZ（5/28）或亚硝脲类。如果1P19Q缺失，建议继续化疗。 放疗CTV包括术区强化边界外延3cm，删除以往全部FLAIR或T2像边界。 专门增加了复发/挽救性治疗部分，其中AA和AO的复发/挽救性治疗增加了贝伐单抗伊立替康。 手术原则手术原则手术原则手术原则n n手术指导原则手术指导原则 最大程度切除术 最小手术死亡率 精确诊断n n外科手术包括切除手术和组织活检，对于所有胶质瘤的治疗策略均有重要意义。n n通过外科手术获得足够的标本用于病理分析和诊断，通过切除肿瘤减少肿瘤负荷，降低颅高压，改善临床症状，还可以通过手术为局部化学
4、治疗、内放射治疗或基因治疗创造条件。 n n目前仍没有一级循证医学证据（Class I）来证明手术切除范围对胶质瘤生存期的影响。 n n现有文献分析标明，最大程度的手术切除，无论对LGG,HGG均能延长生存期。n n肿瘤切除程度达到95%以上可以明显提高患者生存期。 n n肿瘤切除98以上中位生存期13M(8.8M)。如何确定肿瘤范围如何确定肿瘤范围n n普遍认为，患者年龄和组织病理学类型是影响预后的确定性因素，部分文献认为，手术切除范围、肿瘤部位和个体神经功能伤残状态（KPS）对预后也有影响意义。n n NCCN指南认为：高级别星形细胞瘤最重要的预后因素是病理类型，年龄，KPS，并发症类型及
5、其持续时间和肿瘤切除程度。n n外科手术同样可以改善复发性高级别星形细胞瘤的结局。n n活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性、靶区选择等因素影响仍存在误诊率。n n一项关于开颅手术切除比较立体定向活检治疗老年人HGG的随机对照研究显示（2003），开颅手术切除（包括全切除和次全切除）比立体定向活检可获得倍的中位生存期（，p），但总收益有限，并且两者的恶化进展时间无明显差异。n n活检的相关致残因素为：基底节损伤、丘脑损伤、糖尿病及手术当天的高血糖症。致残率为，致死率为，均与穿刺引起的出血有关。 n nMRI T1增强扫描是CNS诊断的金标准。n n为明确手术切除程度，推荐在手术后
6、2472h内复查MRI。n n通过对胶质瘤术后早期MRI的研究显示，术区周边环形强化主要与以下因素有关局部血脑屏障破坏；肉芽组织增生；血管自身调节功能紊乱引起的过度灌注。手术后72h内复查MRI可以降低假阳性率。BCNU Wafern nGliadel Wafer为一种白色至灰白色的一角硬币大小的薄膜，包含生物可降解聚合物聚苯丙生20（Prolifeprosan 20）和卡莫司汀（carmustine，BCNU）。BCNU Wafern n新型药物传递系统 物理包裹 硅胶胶囊包裹的避孕药物硅胶胶囊包裹的避孕药物 水溶性聚合物的化学结合 Gliadel WaferGliadel Wafer 脂质
7、体传递系统 n nGliadel Wafer超过70%于21天内分解释放BCNU，1年后影像学仍见残迹。n n一般建议剂量：每次高级别胶质瘤术后的一般建议剂量：每次高级别胶质瘤术后的瘤腔内植入瘤腔内植入8片。如空间不够，则尽可能以片。如空间不够，则尽可能以最大能植入的片数植入。不建议超过最大能植入的片数植入。不建议超过8片。片。n n2000年6月，14个国家38个癌治疗中心，双盲、安慰剂RCT 期临床研究 中，共240例行第一次手术切除高级别胶质瘤成年男性和女性患者于放疗后2周随机接受植入GLIADEL薄片或安慰剂薄片。主要评价终点是生存期。对239 例病人随访了48个月。在最后一次追访时还
8、存活的11例病人中,9例接受过GLIADEL 和2例接受过安慰剂。GLIADEL治疗组病人的中数存活时间从个月延长至13.9 个月(P）。n n2003年2月FDA，2004年10月欧洲批准用于新诊断高级别胶质瘤的初次治疗。n n主要并发症为癫痫发作（5天内54 VS 9），脑水肿（），伤口愈合异常（14VS 5），颅内感染（4VS 1）。n n包装规格: 8片/盒 n n销售单价(美元 US$): 21,959 美元 n n销售单价(人民币 RMB): 149,318 元 n nHGG无论采取何种手术方式，分割外照射（RT）都是标准治疗方案。 70年代，RCT，单纯OP 1年生存率3VS R
9、T 24。n nRT总剂量为5460Gy，2Gy/次。n n其他的剂量分割方案已经被证实没有明显改善作用，局部放疗作用不明。n nRTOG 4cm内GBM RCT RT 60GyBCNU 对比 SRS（1524Gy）补量至60Gy BCNU ，SRS对于局部控制和总生存率未见改善。n nRCT，I12550Gy至60Gy未见生存获益。普通放射治疗与定向放射治疗比较普通放射治疗与定向放射治疗比较Souhami(RTOG 93-05)(1) Laperriere(2) RT alone (n = 70): 13.5 m RT alone (n = 69): 13.2 mSRS + RT (n =
10、69): 13.6 m SRS + RT (n = 71): 13.8 mP = 0.64 P = 0.491. Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860. 2. Laperriere NJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41:1005-1011. n n传统化疗对新诊断GBM仅有边际收益。 RCT，BCNU vs RT vs RT+BCNU 尽管RT+BCNU在18个月时有轻微改善，但总生存曲线无统计学意义。 2001年， RTOG 674例RCT，
11、RT vs RT+PCV，无益。 EORTC类似研究也无效。患者仅收获副作用。 2002年，3000例Meta分析，RT化疗vs RT 1年生存率升至46 （40），中位生存期增加2m。 PCV对比BCNU有益， Meta分析对AA无益。 Medical Research Council study(2001)显示PCV对AA无益。 n n经典的PCV化疗方案 第1天：环己亚硝脲（CCNU） 110mg平米口服 第8天和第29天：长春新碱平米静脉滴注 从第8天到第21天：甲基苄肼60mg平米每日口服 每6周一个疗程，根据血象考虑是否延长时间。n n替莫唑胺（TMZ），1999年FDA批准用于复
12、发AA，2005年3月批准用于新诊断GBM。n n目前没有TMZ和亚硝脲类对比数据，RTOG未结题。n n中位生存期M 14.6 vsn n2年生存率 vsn n基于TMZ良好的有效性和低副作用，GBM术后推荐使用（1级推荐）。n n放疗后3个月内，MRI进展应考虑是否为假性进展。n n使用TMZ联合RT后，假性进展发病率升高31vs 7（RT）。n nMRS、MRI灌注/弥散成像、PET有助于诊断假性进展。n n接受TMZ联合放化疗后立即出现影像恶化的约50为假性进展。建议继续使用TMZ治疗。对于有症状者可考虑手术。n n出现假性进展的患者可能有更长的生存期。n n复发患者的治疗方案取决于年龄，身体状况，病理类型，初始治疗反应，距初次确诊时间，复发形式。n n复发/挽救治疗二线药物：甲基苄肼，伊立替康，铂类衍生物，PCV等。n n贝伐单抗和伊立替康在复发GBM的II期试验中显示有效，6个月总生存率77。加拿大加拿大GBM治疗指南治疗指南n n手术手术TMZ联合放化疗联合放化疗TMZ辅助治疗是辅助治疗是标准方案。标准方案。
