无菌液体制剂优秀课件

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1、1第七章第七章 无菌液体制剂无菌液体制剂12学习要求学习要求v掌握掌握无菌制剂、注射剂无菌制剂、注射剂的概念、特的概念、特点、质量要求点、质量要求v掌握掌握热原热原性质、污染途径、除去方性质、污染途径、除去方法及其检查方法法及其检查方法23第一节第一节 概概 述述34一、无菌制剂一、无菌制剂l无菌制剂无菌制剂：指采用指采用无菌操作方法或技术制备无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的；或采用物理、化学方法或采用物理、化学方法杀灭或除去杀灭或除去所有活所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 l无菌制剂的分类

2、无菌制剂的分类：据除去活微生物的工艺不同：据除去活微生物的工艺不同 1、最终灭菌制剂、最终灭菌制剂灭菌制剂灭菌制剂 2、非最终灭菌制剂、非最终灭菌制剂无菌制剂无菌制剂45无菌制剂常见种类无菌制剂常见种类1、注射制剂注射制剂 如水针、粉针、输液剂如水针、粉针、输液剂2、眼用制剂眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂3、植入型制剂、植入型制剂 如植入小丸、植入片如植入小丸、植入片4、创面用制剂、创面用制剂 如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、气雾剂等气雾剂等5、手术用制剂手术用制剂 如止血海绵如止血海绵海绵剂海绵剂、骨蜡、骨蜡56体内植入制剂体内

3、植入制剂返回67海绵剂海绵剂78二、注射剂概述二、注射剂概述l注射剂注射剂 (Injections)，指将药物制成的供，指将药物制成的供注入体内的注入体内的灭菌灭菌溶液、乳剂液或混悬液溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液粉末或浓缩液89（一）注射剂的特点（一）注射剂的特点J药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠J适于不宜口服给药的患者适于不宜口服给药的患者J适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素J局部定位：牙科、局麻局部定位：牙科、局麻L不方便、不安全不方便、不安全1、疼痛疼痛2L生产过程复杂，成本高

4、生产过程复杂，成本高3910打针为什么会疼痛？打针为什么会疼痛？如何消减疼痛？如何消减疼痛？讨论讨论1011无针粉末注射剂无针粉末注射剂1111213（二）、注射剂的质量要求（二）、注射剂的质量要求1.无菌、无热原无菌、无热原2.澄明度澄明度3.安全性安全性 无刺激性无刺激性4.pH 495.渗透压渗透压6.稳定性及降压物质稳定性及降压物质1314（三）注射剂分类和给药途径（三）注射剂分类和给药途径分类分类按分散系统按分散系统a.溶液型注射液溶液型注射液b.混悬型注射液混悬型注射液c.乳液型注射液乳液型注射液 d.注射用无菌粉末注射用无菌粉末1415注射剂的给药途径注射剂的给药途径皮内注射皮内

5、注射i.d.皮下注射皮下注射s.c. (i.h.) 肌肉注射肌肉注射i.m. 静脉注射静脉注射i.v./滴注滴注if. 脊椎腔注射脊椎腔注射it.动脉注射、心内注射、关节注射等动脉注射、心内注射、关节注射等1516上皮真皮皮下组织皮下脂肪组织肌肉和静脉1617三、热三、热 原原PYROGEN1718热原的定义热原的定义l热原热原 指能引起恒温动物体温异常指能引起恒温动物体温异常升高升高的的致热性物质致热性物质大多数细菌都能产生热原，致热能力大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是最强的是G杆菌所产生的热原，真杆菌所产生的热原，真菌与病毒也能产生热原菌与病毒也能产生热原1819热原的组成热原的组

6、成l热原热原是能引起动物体温异常升高的物质是能引起动物体温异常升高的物质总称，是微生物产生的一种总称，是微生物产生的一种内毒素内毒素l细菌胞壁上的细菌胞壁上的脂多糖脂多糖和微量蛋白的复合和微量蛋白的复合物，细菌死亡或解体后才释放出来物，细菌死亡或解体后才释放出来l一般可认为：一般可认为：热原内毒素脂多糖热原内毒素脂多糖1920热原热原反应反应l在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒战、发热、恶心、休克等症状，严重时战、发热、恶心、休克等症状，严重时导致死亡，此症状称为热原反应导致死亡，此症状称为热原反应2021热原的检测热原的检测l1923年年Seibert提出了

7、用家兔检测热原提出了用家兔检测热原l1942年美国药典收入家兔热原检查项年美国药典收入家兔热原检查项l中国药典中国药典1953年版收载该方法年版收载该方法将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。 2122（一）热原性质（一）热原性质1 耐热性耐热性 18034小时；小时；250 3045min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用才能彻底破坏热原，玻璃容器可用此方法除热原此方法除热原2 滤过性滤过性 个头小个头小1-5nm，能过一般滤器，但，能过一般滤器，但315nm超滤膜可除去热原超滤膜可除去热原22233 水溶性水溶性4

8、 不挥发性不挥发性5 对强酸对强酸/碱碱/氧化剂敏感氧化剂敏感2324（二）热原的污染途径（二）热原的污染途径注射用水注射用水原辅料原辅料容器、设备、管道污染容器、设备、管道污染制备过程与生产环境的污染制备过程与生产环境的污染临床输液器具污染临床输液器具污染2425（三）除去热原的方法（三）除去热原的方法器具中热原器具中热原l高温法高温法 250加热加热30min以上以上 l酸碱法酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或或2%NaOH处理处理2526（三）除去热原的方法（三）除去热原的方法药液中热原药液中热原吸附法吸附法 配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤

9、配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法离子交换法 超滤法超滤法 膜孔膜孔315nm可除去细菌与热原可除去细菌与热原反渗透法反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会污染及产生热原的机会 ！2627四、注射剂常用的附加剂四、注射剂常用的附加剂2728（一）注射用溶剂（一）注射用溶剂 1、注射用水、注射用水l注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水l灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液28292

10、、注射用油、注射用油a.大豆油、芝麻油、茶油等，须精制大豆油、芝麻油、茶油等，须精制b.应无异臭，无酸败味应无异臭，无酸败味29303、其他溶剂、其他溶剂l乙醇乙醇l甘油甘油l丙二醇丙二醇l聚乙二醇聚乙二醇3031（二）注射剂的其它附加剂（二）注射剂的其它附加剂增加主药的溶解度：增加主药的溶解度：“注射用注射用”防止主药氧化：抗氧、惰性气体防止主药氧化：抗氧、惰性气体抑制微生物生长：抑制微生物生长：大于大于15ml，不能加抑菌剂，不能加抑菌剂调节调节pH：4-9等渗调节剂等渗调节剂其它作用其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效助悬、局部止痛、乳化、延效3132等渗溶液等渗溶液l等渗溶液：在体内的

11、渗透压与血浆的等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的渗透压相等的注射液渗透压相等的注射液l半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。3233l人体血液的渗透压在正常体温（人体血液的渗透压在正常体温（37）时约）时约为为769.9kPa，相当于，相当于0.9%氯化钠溶液氯化钠溶液；5%葡萄糖溶液葡萄糖溶液l高渗：红细胞皱缩高渗：红细胞皱缩l低渗：红细胞破裂，溶血低渗：红细胞破裂，溶血33343435调节等渗的方法调节等渗的方法（1）冰点降低法）冰点降低法l冰点相同冰点相同的的稀稀溶液都具有相等的渗透压溶液都具

12、有相等的渗透压l血浆和泪液的冰点均为血浆和泪液的冰点均为-0.523536冰点降低数据法冰点降低数据法l低渗低渗溶液调整为等渗溶液，需加入溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调节等渗调节剂剂的量：的量： W=（0.52a）/b V/100la：药物溶液的药物溶液的冰点降低数冰点降低数 关于关于a a的两点说明：加和；浓度的两点说明：加和；浓度lb： 1%（g/ml）等渗调节等渗调节液的冰点降低数液的冰点降低数lV：所配低渗溶液的体积数所配低渗溶液的体积数3637例题：l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？多少氯化钠，使成为等渗溶液？l解：

13、查表知解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为为0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为氯化钠溶液冰点降低为0.58 ，则需加入的氯化钠的量为：，则需加入的氯化钠的量为： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g3738氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法l氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量：指与：指与1g药物药物呈呈等渗效应的氯等渗效应的氯化钠的量，一般用化钠的量，一般用E表示表示l如如硼酸的硼酸的E值值0.47，是指，是指？l低渗溶液低渗溶液调为等渗溶液，需调为等渗溶液，需加入等渗调节剂加入等渗调节剂的的量：量： W=0.009VC V EC：药物百分浓度：药

14、物百分浓度 E：药物的药物的氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积：所配溶液的体积3839例题例题l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？加氯化钠多少克使成等渗溶液？l解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓的浓度为度为2% ，体积为，体积为150ml，则需加入，则需加入的氯化钠的量为：的氯化钠的量为： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g)3940（六）其他（六）其他1、局部止痛剂

15、、局部止痛剂l2%苯甲醇苯甲醇l0.5%三氯叔丁醇三氯叔丁醇2、助悬与乳化、助悬与乳化lHPMCl卵磷脂、泊洛沙姆卵磷脂、泊洛沙姆1884041第二节第二节 小容量注射剂小容量注射剂41概念l小容量注射剂也称为水针剂l装量小于50ml4243DCA4344 安瓿的洗涤安瓿的洗涤（一）水针容器（一）水针容器1、安瓿的种类与式样、安瓿的种类与式样l现在国内易折安瓿强制使用现在国内易折安瓿强制使用l无色容器，对光敏感药物使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶棕色瓶4445安瓿的质量要求安瓿的质量要求（1）质量要求）质量要求l透明透明l耐热、物理强度耐热、物理强度l熔点较低熔点较低l化学性质稳定化学性质

16、稳定l无气泡、麻点和砂粒无气泡、麻点和砂粒4546（2）安瓿的材质）安瓿的材质l低硼硅酸盐玻璃：中性低硼硅酸盐玻璃：中性l含钡玻璃：耐碱性能好含钡玻璃：耐碱性能好l含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好4647（二）安瓿的洗涤技术与设备（二）安瓿的洗涤技术与设备割圆割圆圆口圆口洗瓶洗瓶干燥灭菌干燥灭菌冷却冷却存放存放（1）汽汽水喷射洗涤法水喷射洗涤法l气气水水气气水水气气（2）超声波安瓿洗涤）超声波安瓿洗涤l灌满水后经超声波前处理灌满水后经超声波前处理4748二、安瓿的干燥灭菌二、安瓿的干燥灭菌1、安瓿的干燥灭菌、安瓿的干燥灭菌l干燥灭菌：干燥灭菌：350 5分钟分钟l设备：远红

17、外设备：远红外隧道隧道式烘箱式烘箱2、安瓿的存放、安瓿的存放l净化空气保护净化空气保护l时间时间24h4849三、配液与过滤三、配液与过滤（一）原辅料质量要求与投料（一）原辅料质量要求与投料l原辅料符合国家标准或企业内部质量标准原辅料符合国家标准或企业内部质量标准l附加剂和活性炭应用注射规格附加剂和活性炭应用注射规格l投料量按公式计算后，再乘以投料量按公式计算后，再乘以105%4950（二）配制用具（二）配制用具l性质稳定，耐腐蚀性质稳定，耐腐蚀l装有搅拌器的加热配液罐装有搅拌器的加热配液罐l使用前清洗使用前清洗5051不锈钢加热型搅拌真空配液罐不锈钢加热型搅拌真空配液罐5152（三）配液方法

18、（洁净级别不同）（三）配液方法（洁净级别不同）稀配法：将原料加入溶剂一次配成稀配法：将原料加入溶剂一次配成浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，滤除杂质，再稀释到需要的浓度滤除杂质，再稀释到需要的浓度油性注射液：油性注射液：1501-2h冷却冷却配制、过滤配制、过滤（四）半成品检验（四）半成品检验5253注射液的过滤注射液的过滤l二级过滤二级过滤l钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器等，用于粗滤器等，用于粗滤l微孔滤膜，用于精滤微孔滤膜，用于精滤5354l板框式（板式）、中空纤维、管式、卷式板框式（板式）、中空

19、纤维、管式、卷式l预处理：纯化水冲洗预处理：纯化水冲洗浸泡浸泡24h 24h 灯检灯检注注射水冲洗射水冲洗灭菌灭菌装滤器装滤器5455四、水针剂的灌封四、水针剂的灌封l过滤后过滤后立即立即灌注、封口，以防被污染灌注、封口，以防被污染l1）剂量准确）剂量准确 注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘附损失附损失l2）药液不沾瓶）药液不沾瓶l3）易氧化药物灌封前后）易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化通入惰性气体防止氧化l现国内大多采用洗灌封联动机器现国内大多采用洗灌封联动机器拉丝灌封拉丝灌封55565657五、水针剂的检漏与灭菌五、水针剂的检漏与灭菌l药液从药液从灌封灌封到

20、灭菌（或除菌过滤）的时间间到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔应有规定隔应有规定 ：4hl为确保安全，灭菌后的安瓿应进行为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏检漏5758六、水针剂的质量检查六、水针剂的质量检查（一）装量（一）装量（二）可见异物检查（原澄明度检查）（二）可见异物检查（原澄明度检查）灯检法灯检法光散射法光散射法显微镜法显微镜法注射液、注射用无菌粉末、无菌注射液、注射用无菌粉末、无菌原料药、滴眼剂原料药、滴眼剂5859（三）热原检查（三）热原检查热原检查法（家兔体温升高法）热原检查法（家兔体温升高法）细菌内毒素检查法（鲎试剂法）细菌内毒素检查法（鲎试剂法）5960热原检查法热原检查法家兔发热

21、检查法家兔发热检查法 本法系将一定剂量的本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定试品中所含热原的限度是否符合规定6061热原检查法热原检查法细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法 l 用鲎试剂与细菌内用鲎试剂与细菌内 毒素产生凝集反应毒素产生凝集反应 的机理，判断供试品中细菌内毒素的的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法限量是否符合规定的一种方法61626263(四四)其他检查项目其他检查项目l无菌检查无菌检查l装量、装量差异装

22、量、装量差异l降压物质的检查降压物质的检查l鉴别、含量测定、鉴别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺测定、毒性试验、刺激性试验等激性试验等6364七、水针剂的包装七、水针剂的包装l安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，字迹必须清晰不易磨灭字迹必须清晰不易磨灭6465实实 例例1、维生素、维生素C注射液注射液 l处方：处方： 维生素维生素C 主药主药 104g 依地酸二钠依地酸二钠 络合剂络合剂 0.05g NaHCO3 pH调节剂调节剂 49.0g NaHSO3 抗氧剂抗氧剂 2.0g 注射用水注射用水 溶剂溶剂 加至加至 1000ml65662、盐酸普鲁卡

23、因注射液、盐酸普鲁卡因注射液l处方处方盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 主药主药氯化钠氯化钠 等渗调节剂等渗调节剂盐酸盐酸 pH调节剂调节剂注射用水注射用水 溶剂溶剂6667第三节第三节 大容量注射剂大容量注射剂6768一、概述一、概述l将配制好的药液灌入将配制好的药液灌入不小于不小于100ml的输液瓶的输液瓶或袋内，密封后灭菌制得的注射剂或袋内，密封后灭菌制得的注射剂l不含有抑菌剂不含有抑菌剂6869（一）种类（一）种类1.电解质输液电解质输液:NaCl注射液注射液2.营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳3.胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐

24、注射液、羟乙基淀粉注射液（液、羟乙基淀粉注射液（HAES）4.含药输液含药输液胶体溶液可被迅速补充到血循胶体溶液可被迅速补充到血循环中，由于其渗透压和血液相环中，由于其渗透压和血液相似，不会似，不会“漏漏”到周围组织中，到周围组织中，能保证血容量和血压能保证血容量和血压6970（二）质量要求（二）质量要求a.pH尽量接近人体血液尽量接近人体血液b.渗透压渗透压 等渗或偏高渗等渗或偏高渗c.无菌、无热原要求更严无菌、无热原要求更严d.不溶性微粒检查不溶性微粒检查e.无抑菌剂无抑菌剂7071二、输液的制备二、输液的制备（一）生产工艺流程（一）生产工艺流程7172DCA7273（二二）输液容器）输液

25、容器l静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经历静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经历了几代变化了几代变化7374第一代第一代-全开放式全开放式l输液容器为广口玻璃瓶输液容器为广口玻璃瓶l广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，故广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒可液体大量暴露与空气中，微生物及微粒可严重污染液体严重污染液体l已淘汰已淘汰7475第二代第二代-半开放式半开放式l输液容器为玻璃瓶输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶或塑料瓶)。在使用过程中需插入空气针，在使用过程中需插入空气针，建立空气通路，使得输液能建立空气通路，使得输液能够顺利滴注够顺利滴注l包括玻璃瓶、隔

26、离膜、橡胶包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶塞和铝盖几部分塞和铝盖几部分7576第三代第三代-封闭式封闭式l输液容器为全封闭塑料软袋输液容器为全封闭塑料软袋l软袋输液是利用大气压力在袋外软袋输液是利用大气压力在袋外压缩袋体，无需引入外界空气即压缩袋体，无需引入外界空气即可顺利滴注可顺利滴注l加药口和输注口分开，防止污染加药口和输注口分开，防止污染7677返回7778第四代自动输注泵第四代自动输注泵l使用加速通路特征设计程使用加速通路特征设计程序，自动计算流速，可使序，自动计算流速，可使用用1-60ml的全部注射器，的全部注射器，具有间断给药的自动化释具有间断给药的自动化释放功能放功能l可用于麻醉科、儿科

27、、重可用于麻醉科、儿科、重症监护室和肿瘤科症监护室和肿瘤科7879输液容器输液容器l输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主l输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱洗输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱洗等方法。等方法。 能否用洗涤剂洗？能否用洗涤剂洗？7980（三三）输液的配制与过滤）输液的配制与过滤l可加可加0.010.5%针用针用活性炭活性炭，吸附热原、，吸附热原、杂质和色素杂质和色素l多用多用浓配浓配法法8081滤过滤过l与小容量注射剂类似与小容量注射剂类似l预滤预滤精滤精滤终端过滤（三级滤过）终端过滤（三级滤过）8182（四四）输液的灌封）输液的灌封l包括灌注药液、加隔离膜

28、、盖胶塞包括灌注药液、加隔离膜、盖胶塞 和轧铝和轧铝盖等工序盖等工序l应连续完成应连续完成l从配液到灌装结束不超过从配液到灌装结束不超过4小时小时8283（五五）灭菌）灭菌l配制到灭菌的间隔不超过配制到灭菌的间隔不超过4小时小时l115灭菌灭菌3030分钟分钟l塑料袋输液可塑料袋输液可109109灭菌灭菌45min45min8384（六六）质量检查）质量检查1 1、可见异物、可见异物、不溶性微粒检查不溶性微粒检查、热原、无菌热原、无菌2 2、装量装量3 3、渗透压摩尔浓度、渗透压摩尔浓度8485三、输液生产中存在问题三、输液生产中存在问题1.澄明度问题：不溶性微粒澄明度问题：不溶性微粒2.染菌

29、染菌控制灭菌条件控制灭菌条件3.热原反应热原反应8586劣药劣药欣弗欣弗 （克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ）l事件起源：哈尔滨一事件起源：哈尔滨一6 6岁女孩因克林霉素致死岁女孩因克林霉素致死8687劣药劣药欣弗欣弗l主要原因主要原因违规灭菌违规灭菌 l药监部门变为药监部门变为“国药准字国药准字”的认证部门，对认证的认证部门，对认证后须进行的跟踪检查，往往不闻不问后须进行的跟踪检查，往往不闻不问8788假药假药齐二药事件齐二药事件l事件起源：中山大学附属第三医院部分使用亮菌事件起源：中山大学附属第三医院部分使用亮菌甲素注射液的肝病患者肾功能衰竭甲素注射液的肝病患者肾功

30、能衰竭l曝光时间：曝光时间：200620064 4l广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭、死亡。工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭、死亡。l主要原因主要原因1.1.采购员昧心伪造三证（药品采购员昧心伪造三证（药品生产许可证、药品注册证和生产许可证、药品注册证和企业营业执照企业营业执照 ）2.2.化验员水平过低失职（用红化验员水平过低失职（用红外光谱来确认丙二醇）外光谱来确认丙二醇）8889假药假药齐二药事件齐二药事件l亮菌甲素注射液（致人死亡）亮菌甲素注射液（致人死亡）l齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘

31、齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘醇还被用来生产了其他醇还被用来生产了其他4 4种药品种药品l共共8 8个省份、个省份、5 5个品种、个品种、2424个批号共个批号共2052059 9万支药万支药品品8990第四节第四节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 9091概述概述l定义：临用前用灭菌注射用水配制成溶液或定义：临用前用灭菌注射用水配制成溶液或混悬液注射的无菌粉末。混悬液注射的无菌粉末。 采用无菌操作法精制、过滤、干燥、分装等工艺将药物制采用无菌操作法精制、过滤、干燥、分装等工艺将药物制成无菌粉末。成无菌粉末。l非最终灭菌的无菌制剂非最终灭菌的无菌制剂9192分类分类1.无菌分装无菌分

32、装制品制品2.冷冻干燥冷冻干燥制品制品l适用于热不稳定或在水中不稳定的药物，适用于热不稳定或在水中不稳定的药物，如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、硫如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、硫喷妥钠、酶制剂等喷妥钠、酶制剂等9293Mix-O-ViallMix-O-Vial是一种无菌粉末包装，底室中为是一种无菌粉末包装，底室中为干粉，顶室中为液体，中间为密封层干粉，顶室中为液体，中间为密封层l用法：拇指压住顶部活塞移去用法：拇指压住顶部活塞移去 中间密封层，振摇成溶液，抽中间密封层，振摇成溶液，抽 取内容物入注射器注射取内容物入注射器注射Solu-MedrolSolu-Medrol甲强龙注射剂，治疗：

33、甲强龙注射剂，治疗：风湿性疾病；胶原疾病；全身性风湿性疾病；胶原疾病；全身性红斑狼疮；皮肤疾病红斑狼疮；皮肤疾病9394Mix-O-Vial的使用的使用9495质量要求质量要求1.配成溶液后无可见异物配成溶液后无可见异物2.粉末细度适宜粉末细度适宜3.无菌、无热原无菌、无热原9596一、无菌分装制品一、无菌分装制品1.药物准备：药物准备：物理化学性质物理化学性质2.分装容器与附件处理：分装容器与附件处理：西林瓶西林瓶3.分装分装4.灭菌和异物检查灭菌和异物检查5.贴签与包装贴签与包装9697无菌分装制品常见问题无菌分装制品常见问题1.装量差异（控制粉末含水量、室内相对湿装量差异（控制粉末含水量

34、、室内相对湿度，改善粉末晶形、粒度等）度，改善粉末晶形、粒度等）2.不溶性颗粒不溶性颗粒澄明度问题澄明度问题3.无菌问题（层流净化、补充灭菌）无菌问题（层流净化、补充灭菌）4.吸潮现象（选择性能好的胶塞）吸潮现象（选择性能好的胶塞）5.检漏（补充灭菌检漏（补充灭菌15min/亚甲蓝）亚甲蓝）6.储存（橡胶透气、密封）储存（橡胶透气、密封）9798二、注射用冷冻干燥制品二、注射用冷冻干燥制品（一）特点（一）特点l低温（适合生物制品）低温（适合生物制品）l结构疏松（复水性好）结构疏松（复水性好）l含水量低（易贮存）含水量低（易贮存）l空间密闭，污染少空间密闭，污染少l剂量准确，外观优良剂量准确，外

35、观优良9899冻冻干干技技术术用用于于鲜鲜花花保保存存99100冻干技术用于食品保鲜100101101102 冻干工艺过程冻干工艺过程 配液配液冻结冻结真空真空升华干燥升华干燥再再干燥干燥102103非非无无菌菌原原料料溶溶解解配配液液无无菌菌过过滤滤冻冻结结真真空空干干燥燥玻玻璃璃瓶瓶定定量量灌灌装装胶胶寒寒全全压压塞塞轧轧盖盖检检查查胶胶塞塞塞塞一一半半包包装装图图7-8 7-8 西林瓶冻结干燥工艺流程图西林瓶冻结干燥工艺流程图103104（二）生产工艺（二）生产工艺l1 1、药液全冻结后才能、药液全冻结后才能真空升华，否则使冻干真空升华，否则使冻干品体积萎缩；溶于水的品体积萎缩；溶于水的

36、气体在真空下也会使液气体在真空下也会使液体沸腾，甚至冒出。体沸腾，甚至冒出。l2、冻干品开始升华时冻干品开始升华时温度必须温度必须低于共熔点低于共熔点，以保证全部冻结。以保证全部冻结。104105105106冻干粉针生产常见问题冻干粉针生产常见问题1.外形不正常（药液浓度、干燥）外形不正常（药液浓度、干燥）2.含水量含水量过高或过低过高或过低3.喷瓶喷瓶（预冻过高、升华过快）（预冻过高、升华过快）4.不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺）不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺）106107举例举例l注射用辅酶注射用辅酶A辅酶辅酶A 主药主药水解明胶水解明胶 赋形剂赋形剂甘露醇甘露醇 赋形剂赋形剂葡萄糖酸

37、钙葡萄糖酸钙 赋形剂赋形剂半胱氨酸半胱氨酸 稳定剂稳定剂注射用水注射用水 溶剂溶剂冻干保护剂冻干保护剂107108第五节第五节 眼用液体制剂眼用液体制剂108109一、概述一、概述l眼用制剂：液体、半固体、固体眼用制剂：液体、半固体、固体l眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内注射用眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或预防眼部疾病的无菌液体制剂。以治疗或预防眼部疾病的无菌液体制剂。l眼用液体制剂可分为：滴眼剂、洗眼剂、眼眼用液体制剂可分为：滴眼剂、洗眼剂、眼用注射剂用注射剂三种。109110二、滴眼剂的质量要求二、滴眼剂的质量要求1.无菌无菌 抑菌剂视用途而加抑菌剂视用途而加2.pH值值

38、5.09.03.渗透压渗透压4.不溶性微粒不溶性微粒 比注射剂要求稍低比注射剂要求稍低5.粘度粘度 45cPas可延长药物停留时间可延长药物停留时间110111二、滴眼剂的质量要求二、滴眼剂的质量要求6.混悬型滴眼剂应进行粒度检查混悬型滴眼剂应进行粒度检查7.包装无毒包装无毒8.每个容器装量不超过每个容器装量不超过10ml9.多剂量包装的眼用制剂启后最多可用多剂量包装的眼用制剂启后最多可用4周周 111112三三、滴眼剂的附加剂、滴眼剂的附加剂1、 pH调节剂调节剂 l正常泪液正常泪液pH 7.4，泪液本身有缓冲能力，能，泪液本身有缓冲能力，能耐受耐受pH 5.0-9.0的药液，的药液，6-8

39、无不适感无不适感l磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液1121132、等渗调节剂、等渗调节剂 l可耐受可耐受0.6%1.5%氯化钠溶液渗透压氯化钠溶液渗透压l低渗：角膜组织细胞低渗：角膜组织细胞胀胀大，有不适感大，有不适感l高渗：使眼角膜失去水分，组织干燥而感觉高渗：使眼角膜失去水分，组织干燥而感觉不适，不适，泪液分泌泪液分泌增加，药液被稀释增加，药液被稀释l常用：氯化钠、硼酸、葡萄糖常用：氯化钠、硼酸、葡萄糖1131143、抑菌剂、抑菌剂l要求刺激性小要求刺激性小l常用硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯常用硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯扎溴铵等类（尼泊金

40、类）、苯扎溴铵等1141154、增稠剂和助悬剂、增稠剂和助悬剂l粘度是指特定条件下，液体从一平面到另一粘度是指特定条件下，液体从一平面到另一平面所需的力平面所需的力l增加粘度，增加滴眼液在眼部停留时间增加粘度，增加滴眼液在眼部停留时间l常用常用甲基纤维素甲基纤维素MC作增稠剂作增稠剂l4.05.0 cpas较适宜较适宜115116五、滴眼剂的制备五、滴眼剂的制备（一）工艺流程（一）工艺流程116117加工成型加工成型外观检查外观检查塑瓶清洗塑瓶清洗环气灭菌环气灭菌称称 量量配配 液液过滤除菌过滤除菌灌灌 装装树脂原料树脂原料原辅料原辅料质量检查质量检查包包 装装注射用水注射用水图例图例1010

41、万级区万级区1 1万级区万级区DC117118（二）容器（二）容器玻璃瓶外加滴管玻璃瓶外加滴管带固定内置滴头的软塑料容器带固定内置滴头的软塑料容器l通常容积为通常容积为2、 2.5、5、10、15和和30ml118119（三）药液配制和过滤（三）药液配制和过滤l与注射剂类似与注射剂类似l灭菌后灌装灭菌后灌装119120120121六、举例六、举例氯霉素滴眼液氯霉素滴眼液l氯霉素氯霉素 主药主药l硼酸、硼砂硼酸、硼砂 pH调节剂调节剂l柳硫汞柳硫汞 抑菌剂抑菌剂l注射用水注射用水 溶剂溶剂121122七、滴眼剂的使用七、滴眼剂的使用1.在使用滴眼剂前，使用者应彻底清洗双手，在使用滴眼剂前，使用者

42、应彻底清洗双手，混悬剂使用前应振摇混悬剂使用前应振摇2.滴眼剂的盖子使用时应快速移开，用后立滴眼剂的盖子使用时应快速移开，用后立即盖好即盖好1221233.滴眼时，使用者头部倾斜向后，用食指轻滴眼时，使用者头部倾斜向后，用食指轻拉伸眼睛下眼睑，向上看，注意不要让滴拉伸眼睛下眼睑，向上看，注意不要让滴管碰到眼睛管碰到眼睛4.滴入眼药水，松开眼睑，闭眼几分钟，不滴入眼药水，松开眼睑，闭眼几分钟，不要眨眼、揉眼。闭眼时，可在眼内侧压迫要眨眼、揉眼。闭眼时，可在眼内侧压迫鼻泪管，减少引流，提高角膜接触时间鼻泪管，减少引流，提高角膜接触时间1231245.使用时，小心不要让滴管碰到眼、眼睑或使用时，小心

43、不要让滴管碰到眼、眼睑或其他表面，滴管不可清洗或擦拭，用完立其他表面，滴管不可清洗或擦拭，用完立即将滴管及瓶盖放回并旋紧瓶子即将滴管及瓶盖放回并旋紧瓶子124125八、隐形眼镜（接触镜）八、隐形眼镜（接触镜）l接触镜分为硬性和软性接触镜分为硬性和软性硬接触镜提供持久而清楚的视力，但因硬接触镜提供持久而清楚的视力，但因其钢性需较长的适应时间，也易移位其钢性需较长的适应时间，也易移位软接触镜适应期短，配戴舒服，不易移软接触镜适应期短，配戴舒服，不易移位，但寿命较短，可能吸收药物，随后位，但寿命较短，可能吸收药物，随后作用于眼睛作用于眼睛125126接触镜的使用须知接触镜的使用须知1.带接触镜的人使

44、用眼药水时应注意某些事带接触镜的人使用眼药水时应注意某些事项，并了解药物信息项，并了解药物信息2.带接触镜者带接触镜者不宜使用眼用软膏剂和混悬剂不宜使用眼用软膏剂和混悬剂，可先用药物治疗再带镜可先用药物治疗再带镜3.一些药物可与接触镜发生相互作用，可能一些药物可与接触镜发生相互作用，可能导致镜面污染（利福平）、视力模糊（利导致镜面污染（利福平）、视力模糊（利巴韦林）、眼部发炎（水杨酸盐）巴韦林）、眼部发炎（水杨酸盐）1261274.接触镜镜片只能使用推荐的护理液，镜片接触镜镜片只能使用推荐的护理液，镜片的清洗和贮存要用专门溶液处理的清洗和贮存要用专门溶液处理5.镜片不应放在镜片不应放在饮用水饮用水中，戴入时不能使用中，戴入时不能使用唾液（包含大量微生物，包括绿脓杆菌）唾液（包含大量微生物，包括绿脓杆菌）6.化妆品最好使用小包装，避免使用睫毛膏化妆品最好使用小包装，避免使用睫毛膏和眼影和眼影127