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1、骨髓衰竭与溶血性贫血山东中医药大学附属医院徐瑞荣骨髓衰竭v美国第四十九届（美国第四十九届（20072007年）血液学会将再障年）血液学会将再障归属于属于“骨髓衰竭骨髓衰竭综合征合征”进行探行探讨。v美国第五十一届（美国第五十一届（20092009年）血液学会年）血液学会对再障的治再障的治疗和医和医疗管理管理进行探行探讨。v再生障碍性再生障碍性贫血的治血的治疗和医和医疗管理，在先天管理，在先天遗传性性的和后天的和后天获得性的骨髓衰竭患者之得性的骨髓衰竭患者之间是根本不同的。是根本不同的。 先天遗传性，即先天遗传性，即 遗传性骨髓衰竭综合征（遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS） 后天获得性骨髓衰竭后
2、天获得性骨髓衰竭鉴别诊断鉴别诊断v这就要求我就要求我们：遗传性骨髓衰竭性骨髓衰竭综合征（合征（IBMFSIBMFS） v许多多遗传性骨髓衰竭性骨髓衰竭综合征（合征（IBMFSIBMFS）患者首先呈）患者首先呈现给血液学家的是再障的表血液学家的是再障的表现。v这些些IBMFSIBMFS包括：包括：范可尼范可尼贫血（血（FanconianemiaFanconianemia）先天性角化不良（先天性角化不良（dyskeratosiscongenitadyskeratosiscongenita）舒舒- -戴二氏戴二氏综合征（合征（Shwachman-DiamondsyndromeShwachman-Di
3、amondsyndrome，中性粒中性粒细胞减少胞减少- -胰腺机能不全胰腺机能不全综合征）合征）先天性无巨核先天性无巨核细胞血小板减少症（胞血小板减少症（congenitalcongenitalamegakaryocyticthrombocytopeniaamegakaryocyticthrombocytopenia）先天性再生障碍性先天性再生障碍性贫血（血（Diamond-BlackfanDiamond-Blackfananemiaanemia）IBMFSIBMFS的的临床意床意义vIBMFSIBMFS的的诊断断对治治疗和医和医疗管理的管理的选择产生了深生了深远的的影响。影响。 v再障的再
4、障的标准的造血干准的造血干细胞移植方案与某些胞移植方案与某些IBMFSIBMFS患者患者增加的相关移植方案的毒性有关，如范可尼增加的相关移植方案的毒性有关，如范可尼贫血，血，先天性角化不良，和舒先天性角化不良，和舒- -戴二氏戴二氏综合征。合征。 vIBMFSIBMFS的患者需要的患者需要专门的减少的减少强度的移植度的移植疗法，以避法，以避免免过高的高的发病率和死亡率。病率和死亡率。 v正如任何罕正如任何罕见的疾病，关于每一个的疾病，关于每一个IBMFSIBMFS的特定的的特定的研究性治研究性治疗方案的方案的HSCTHSCT被推荐以用于改善治被推荐以用于改善治疗。 v患有患有IBMFSIBMF
5、S的再障患者的再障患者对抗胸腺抗胸腺细胞球蛋白和胞球蛋白和环孢素、素、应用于用于获得性骨髓衰竭患者的得性骨髓衰竭患者的标准准药物治物治疗的反的反应差。差。 v范可尼范可尼贫血或先天性角化不良的骨髓衰竭患者可以血或先天性角化不良的骨髓衰竭患者可以用雄激素如用雄激素如羟甲甲烯龙做改做改进后治后治疗。 骨髓衰竭患者的临床评估骨髓衰竭患者的临床评估 临床病史床病史v一个完整的一个完整的临床病史可能揭示了可疑床病史可能揭示了可疑IBMFSIBMFS的重要的重要线索。索。虽然然许多研究多研究结果是孤立的非特异性的，但他果是孤立的非特异性的，但他们可能需可能需要在骨髓衰竭患者的背景下仔要在骨髓衰竭患者的背景
6、下仔细考考虑。v表表1：IBMFS的临床特征。概括了的临床特征。概括了IBMFS的共同特征。这个列表不是详的共同特征。这个列表不是详尽无遗，任何先天性异常和骨髓衰竭的联合都需要仔细考虑遗传性综合尽无遗，任何先天性异常和骨髓衰竭的联合都需要仔细考虑遗传性综合征。征。家族史家族史v家族史家族史对IBMFSIBMFS的的诊断提供重要断提供重要线索。暗示癌症易索。暗示癌症易感性的病史，尤其是癌症出感性的病史，尤其是癌症出现于一个异常年于一个异常年轻的年的年龄，没有明，没有明显的病因或危的病因或危险因素，要高度因素，要高度怀疑疑IBMFSIBMFS。体格体格检查v对IBMFSIBMFS的体征的仔的体征的
7、仔细评估可能估可能为IBMFSIBMFS的的诊断提供断提供重要的重要的线索。与索。与IBMFSIBMFS有关的体有关的体检结果一般不是特定果一般不是特定的孤立的，而是需要在并的孤立的，而是需要在并发骨髓衰竭的背景下考骨髓衰竭的背景下考虑的。的。v头v面部特征可以提供重要线索。比如，小眼，间距缩短，内眦褶，和一个宽鼻梁，可能与范可尼贫血有关。腭裂和小颌畸形与先天性再障有关。v此外此外还有以下几方面：有以下几方面：v骨骼骨骼v皮肤皮肤v心肺心肺v泌尿生殖系泌尿生殖系统实验室室评估估血液学血液学v外周血可能重度、外周血可能重度、轻度减低，甚至缺乏。度减低，甚至缺乏。 v不明原因的不明原因的红细胞大胞
8、大红细胞症，尤其是有骨髓衰竭胞症，尤其是有骨髓衰竭家族史、癌症家族史、癌症倾向或体向或体检异常的，可能是唯一的造异常的，可能是唯一的造血血逻辑异常。异常。v应该排除造成血排除造成血细胞减低或胞减低或红细胞大胞大红细胞症的其胞症的其他原因。他原因。 染色体断裂染色体断裂v目前目前诊断范可尼断范可尼贫血的金血的金标准是通准是通过接触断裂接触断裂剂如如丝裂霉素裂霉素C C（MMCMMC）或双）或双环氧丁氧丁烷（DEBDEB）增加）增加染色体断裂来染色体断裂来证实。端粒长度端粒长度v先天性角化不良是由基因突先天性角化不良是由基因突变引起的，影响端粒的引起的，影响端粒的修复。修复。 v端粒端粒长度正在成
9、度正在成为先天性角化不良的新先天性角化不良的新兴的有用的的有用的检查。 胰腺分泌功能测定胰腺分泌功能测定v舒舒- -戴二氏戴二氏综合征合征(SDS)(SDS)的表的表现之一就是胰腺外分泌之一就是胰腺外分泌闭锁，但只有部分患者有，但只有部分患者有临床症状表床症状表现。 红细胞腺苷脱氨酶（红细胞腺苷脱氨酶（eADAeADA）v先天性再生障碍性先天性再生障碍性贫血的患者常常有血的患者常常有eADAeADA水平的升水平的升高。高。这个个结果的原因未明，但已果的原因未明，但已证明是一个有用的明是一个有用的诊断断标志物。志物。 v升高的升高的eADAeADA和胎儿血和胎儿血红蛋白水平，蛋白水平，红细胞大胞
10、大红细胞胞症，先天性异常，家族性症，先天性异常，家族性贫血，和年血，和年龄小于小于1 1岁，都，都有利于先天性再生障碍性有利于先天性再生障碍性贫血的血的诊断，而不是儿童断，而不是儿童期短期短暂有有红细胞减少症（胞减少症（TECTEC）。）。 基因检测基因检测v许多与多与这些些综合征有关的基因在表合征有关的基因在表2 2中已中已经阐明，然明，然而，基因而，基因检测阴性也不足以排除阴性也不足以排除这些些综合征。可能合征。可能更多的基因仍有待确定。更多的基因仍有待确定。 再障的治疗再障治疗的回顾性分析再障治疗的回顾性分析 Connie M Piccone v再生障碍性再生障碍性贫血是一种骨髓衰竭血是
11、一种骨髓衰竭综合征，它以外周血合征，它以外周血细胞减少和骨髓增生低下胞减少和骨髓增生低下为特征。特征。v过去去AAAA曾被曾被认为是一种致命性的疾病，是一种致命性的疾病，现在，在，应用骨髓用骨髓移植治移植治疗和以和以ATGATG和和CsACsA为代表的免疫抑制代表的免疫抑制疗法在大多数法在大多数病人是有效果的。病人是有效果的。v免疫抑制治免疫抑制治疗（ISAISA）对恢复造血干恢复造血干细胞造血是有效的，胞造血是有效的，但是但是AAAA的复的复发以及向以及向MDSMDS的演的演变成成为我我们最大的最大的临床挑床挑战。v另外，另外，对于于优化化CsACsA用量、用量、CsACsA用用药持持续时间
12、、优化生化生长因子的因子的应用以及他用以及他们与与发展展为克隆性疾病的关系，尚没克隆性疾病的关系，尚没有一致的意有一致的意见。v首要目的是回首要目的是回顾儿科重症儿科重症AAAA的治的治疗方案，来方案，来说明不明不同的治同的治疗方案与疾病方案与疾病发病率和死亡率的关系。病率和死亡率的关系。v一一项对费城儿童医院城儿童医院2323年来儿童年来儿童AAAA病人（包括重症病人（包括重症和慢性和慢性AAAA）的治）的治疗的回的回顾性分析已性分析已经完成。完成。v结果：果：v从从19851985年到年到20082008年年7 7月，我月，我们机构一共治机构一共治疗了了7070例例AAAA病人。剔除病例包
13、括：病人。剔除病例包括：6 6例在例在别的机构接受的机构接受过治治疗的的病人，病人，4 4例脱落，例脱落，2 2例被例被诊断断为慢性慢性AAAA。因此，。因此，这次次分析里一共包括分析里一共包括5858个病人。个病人。这些病人里男性占些病人里男性占60%60%，女性占女性占40%40%；34.5%34.5%是非裔美国人；是非裔美国人；57%57%在在20002000年或更年或更晚被晚被诊断。平均年断。平均年龄是是岁；52%52%符合极重型再障的符合极重型再障的诊断断标准；准；45%45%重型再障；重型再障；2 2例（例（3%3%）慢性再障。）慢性再障。v超超过一半的病人一半的病人应用免疫抑制用
14、免疫抑制疗法达到法达到CRCR。达到。达到CRCR的平均的平均时间是是15151515个月。个月。v平均平均CsACsA应用用时间是是15131513个月，生个月，生长因子的因子的应用用时间是个月。是个月。v2 2例病人（例病人（3.5%3.5%）死亡，其中）死亡，其中1 1例死于与例死于与AAAA不相关的不相关的并并发症，另一例死于最初的免疫抑制治症，另一例死于最初的免疫抑制治疗失失败后骨后骨髓移植的感染并髓移植的感染并发症。症。v摆脱脱输血以来的平均血以来的平均时间是是811811个月（个月（0-540-54个月不个月不等）。等）。v摆脱脱输血依血依赖的的时间与免疫抑制治与免疫抑制治疗失失
15、败有明有明显相相关性（）。关性（）。v免疫抑制治免疫抑制治疗失失败的病人平均的病人平均摆脱脱输血依血依赖的的时间是是17161716个月，而免疫抑制治个月，而免疫抑制治疗有效的病人平均有效的病人平均摆脱脱输血依血依赖的的时间仅3333个月。个月。v另外，免疫抑制治另外，免疫抑制治疗失失败与与CsACsA水平也有水平也有显著相关性著相关性(p=0.014)(p=0.014)。有非治。有非治疗性性CSACSA水平的病人增加治水平的病人增加治疗失失败率。在那些无治率。在那些无治疗患者中，患者中，56%56%的患者不接受的患者不接受CSACSA治治疗。v免疫抑制治免疫抑制治疗失失败与骨髓与骨髓细胞胞结
16、构之构之间没有没有显著相著相关性关性(P=0.251)(P=0.251)。其中。其中5%5%病人被病人被诊断断为PNHPNH，没有病，没有病人有人有MDSMDS的迹象。的迹象。这3 3例病人中例病人中2 2例最初的免疫抑制治例最初的免疫抑制治疗失失败。另外有。另外有2 2例病人有例病人有细胞胞遗传学异常（学异常（16q-16q-），），但未但未发展展为MDSMDS。（注：介。（注：介绍的数的数值都是均数都是均数标准准差）差）。 v结论：v目前的免疫抑制治目前的免疫抑制治疗对大多数儿童病人是有效的。大多数儿童病人是有效的。ISTIST治治疗失失败与不与不坚持用持用CSACSA治治疗有关。有关。对
17、别确确诊为克隆性疾病的患者来克隆性疾病的患者来说，ISTIST治治疗失失败与克隆性疾病与克隆性疾病的最的最终发展可能相关。展可能相关。抗淋巴细胞球蛋白与抗人胸腺细胞免疫球蛋白的比较Carlos Vallejo,etc.背 景v免疫抑制免疫抑制疗疗法是不适宜干法是不适宜干细细胞移植的再障患者的首胞移植的再障患者的首选疗选疗法，大多数免疫抑制法，大多数免疫抑制疗疗法是以抗胸腺球蛋白和法是以抗胸腺球蛋白和环孢环孢素素A为为基基础础的。的。v与其他国家不同，在西班牙，从与其他国家不同，在西班牙，从03年到年到07年有两种抗胸年有两种抗胸腺腺细细胞球蛋白被批准使用：抗淋巴胞球蛋白被批准使用：抗淋巴细细胞
18、球蛋白和抗人胸胞球蛋白和抗人胸腺腺细细胞免疫球蛋白。所以，共有两种方案治胞免疫球蛋白。所以，共有两种方案治疗疗再障，而再障，而医生医生选择选择LG还还是是TG完全是根据自己的意愿。大多数情完全是根据自己的意愿。大多数情况下况下应应用用LG。最近，有限的。最近，有限的资资料料证实证实了了TG的的疗疗效，但效，但是没有全面的研究来比是没有全面的研究来比较这较这两种两种疗疗法。法。v这这篇文章的目的就是比篇文章的目的就是比较较再障患者再障患者应应用用LG和和TG的的结结果果。患者和方法v我我们们研究了研究了03年到年到08年年应应用免疫抑制用免疫抑制疗疗法的法的110名再障名再障患者。患者。35人人
19、应应用用LG (15 mg/kg/day/x5 days)，75人人应应用用TG(2.5 mg/kg/day/x5 days)，所，所有有患者都接受甲患者都接受甲强强龙龙和和环孢环孢素素A治治疗疗，在，在90天、天、180天、天、365天天时评时评价价结结果。果。如果患者没有达到完全有效的反如果患者没有达到完全有效的反应应（CRCR），就，就对对其其进进行行第二第二疗疗程的治程的治疗疗，或者，或者进进行干行干细细胞移植，或者放弃治胞移植，或者放弃治疗疗。v第二第二疗疗程的治程的治疗疗是是LG(15 mg/kg/day/x5 days) TG(3.5 mg/kg/day/x5 days)。完全有
20、效的反。完全有效的反应标应标准准为为：中性粒：中性粒细细胞胞1.5x109/L血小板血小板100 x109/L血血红红蛋白蛋白120 g/L；部分有效的反；部分有效的反应应（PRPR）标标准准为为：中性粒中性粒细细胞胞0.5x109/L血小板血小板20 x109/L 血血红红蛋白蛋白80 g/L。结 果v第一第一疗疗程后，程后，31名患者达名患者达CRCR，20名患者达名患者达PRPR，总总的的反反应应率是相似的率是相似的(LG: 49%, TG: 45%)。第一。第一疗疗程程结束束后后35名患者没有达名患者没有达CRCR，接受了第二，接受了第二疗疗程程的的治治疗疗(6 with LG and
21、 29 with TG)；44名患者名患者被迫被迫接受了二接受了二线线治治疗疗。第二。第二疗疗程治程治疗结疗结束后，束后，14名患者名患者CR，11名患者名患者PR，总总的反的反应应率率也也相似相似LG (67%) and TG (72%)。结 论v在治在治疗再障方面，再障方面，TGTG与与LGLG的的疗效相似。效相似。 使用 ATG和环孢素治疗的重型再障患者使用G-CSF治疗后可使中性粒细胞增加并降低感染率和减少住院天数，但不能改善远期疗效：它只是EBMT的一项前瞻性，随机临床试验结果 Andre Tichelli,etc.v免疫抑制（免疫抑制（ISIS）、）、ATGATG和和环孢素是不适合
22、做造血干素是不适合做造血干细胞移植的重型再生障碍性胞移植的重型再生障碍性贫血（血（AAAA）患者的首）患者的首选。这种如种如G-CSFG-CSF额外增外增长因素的作用，因素的作用，长期仍然期仍然是一个有争是一个有争议的的问题。v这项研究旨在确定研究旨在确定为1010总生存期（生存期（OSOS）和无事）和无事件生存率（件生存率（EFSEFS）的差距。）的差距。340340受受试者被者被录取。从取。从20022002年到年到20082008年，年，205205例随机，但例随机，但1313人被排除（人被排除（1 1不正确不正确诊断断;12;12没有后没有后续数据）数据）;192;192可可评价分析价
23、分析（9595与与G-CSFG-CSF的，没有的，没有G-CSFG-CSF的的9797）。）。这些病些病人的平均年人的平均年龄为4646岁（2-812-81），），9595（4949）是男）是男性，性，6969（3636）有非常）有非常严重的重的AAAA。AAAA的两的两组之之间无年无年龄，性，性别，严重程度，治重程度，治疗前前输血人数的差血人数的差异。异。v从从马的的ATGATG（LymphoglobulinLymphoglobulin）的）的给予予（15mg/kg/BW/dX515mg/kg/BW/dX5的天），或的天），或CSACSA给予予5mg/kg/d5mg/kg/d剂量口服。随机接
24、受糖基化的量口服。随机接受糖基化的G-CSFG-CSF的患者在从的患者在从第第8 8天至天至120(150mg/m/d,sc)120(150mg/m/d,sc)。v在在6 6年的年的总体生存率体生存率为7575，但，但8282的患者是的患者是严重重AAAA（），重型再障（），重型再障为6666。生存率随着年。生存率随着年龄增增长日日益下降益下降100100（年（年龄小于小于2020）和）和9292（20-4020-40岁），），7171（40-6040-60岁），），5656（大于（大于6060岁）（）（P P小于）。小于）。在在OSOS（）和（）和EFSEFS中无差异，中无差异，对于需要移植
25、造成的死于需要移植造成的死亡，亡，恶性和无效事件（）在性和无效事件（）在6 6年中。年中。v当当G-CSFG-CSF的已停止，中性粒的已停止，中性粒细胞中位数明胞中位数明显高于高于3030至至240240天治天治疗组，但，但这种差异并没有种差异并没有坚持到持到360360天。重型天。重型AAAA使用使用G-CSFG-CSF可减少感染（可减少感染（3636无无G-G-CSFCSF的的;24;24，与，与G-CSFG-CSF的），与住院的），与住院时间在前在前9090天的治天的治疗中。在研究期中。在研究期间死亡死亡4444例。死亡的最例。死亡的最常常见的原因是感染（的原因是感染（5555）。两）。
26、两组之之间没有死亡没有死亡人数和死亡原因差异。人数和死亡原因差异。 v然而，在然而，在G-CSFG-CSF的的组有更多的晚期死亡（大于有更多的晚期死亡（大于3 3年）（）。没有在无效率方面两年）（）。没有在无效率方面两组之之间的差异。的差异。总体用了体用了7373G-CSFG-CSF与与6262的患者没用的患者没用GCSFGCSF对ISIS有反有反应（）。响（）。响应天数天数为3030，6060，9012090120，150150，180180，240240和和360360之之间，各治，各治疗组相似。相似。5757名患名患者者对于治于治疗没反没反应，和，和3131例复例复发，在第一年的治，在第
27、一年的治疗中，没有任何两中，没有任何两组之之间的差异。的差异。v最后，最后，G-CSFG-CSF的的给予与予与标准是中性粒准是中性粒细胞数增加，胞数增加，并减少感染和住院天数率，主要在并减少感染和住院天数率，主要在AAAA严重患者。重患者。 G-CSFG-CSF的使用没有改善的使用没有改善长期的期的结果，也没有提高果，也没有提高生存率，生存率，EFSEFS，死亡和复，死亡和复发率。率。G-CSFG-CSF辅助助ISIS使使用，可以降低其感染用，可以降低其感染风险。在以前的研究中已。在以前的研究中已经考考虑到可能提高到可能提高MDS/AMLMDS/AML的的风险。免疫性溶血性贫血 自身免疫性溶血
28、性贫血（AIHA）难治性难治性AIHAAIHA的治疗的治疗v治治疗AIHAAIHA的的标准方法包括激素、脾切除、免疫抑制准方法包括激素、脾切除、免疫抑制剂。 v在在过去的几年里，新的方法已去的几年里，新的方法已经出出现而且而且证明有效。明有效。这些新的方法用于不接受脾切除及脾切除无效，或些新的方法用于不接受脾切除及脾切除无效，或者复者复发的患者，或者激素不耐受的患者的患者，或者激素不耐受的患者 。v静脉静脉输注丙种球蛋白注丙种球蛋白vFloresFlores等等报道了道了7373例例应用丙球治用丙球治疗的患者其中的患者其中2929（40%40%）有反）有反应，4545名儿童效果名儿童效果较好，
29、其中好，其中这些患些患者肝大，血者肝大，血细胞水平胞水平较低。低。v达那达那唑v达那达那唑用于用于难治性治性ITPITP也也应用于用于AIHAAIHA治治疗。AhnAhn报道道达那达那唑治治疗溶溶贫效果效果显著。在另一例著。在另一例1717例例应用用强的的松和达那松和达那唑治治疗中，在中，在应用一用一线治治疗方案中的患者方案中的患者80%80%反反应较好，在复好，在复发和和EvansEvans综合征的患者治合征的患者治疗效果欠佳。效果欠佳。 v新的免疫抑制新的免疫抑制剂vHowardHoward等等报道利用道利用mycophenolatemofetilmycophenolatemofetil治
30、治疗4 4例例AIHAAIHA病例。开始每天病例。开始每天500mg500mg，以后，以后1000mg1000mg。所有。所有4 4例例患者患者疗效效较好。另一好。另一项法国的研究法国的研究报道在道在难治的免治的免疫相关的血疫相关的血细胞减少的患者利用此胞减少的患者利用此药治治疗效果好。效果好。v单抗抗v在治在治疗B B细胞淋巴瘤方面胞淋巴瘤方面单抗被抗被认可，如利妥昔可，如利妥昔单抗，抗，治治疗AIHAAIHA方面方面阿阿仑单仑单抗（抗（alemtuzumab）还还是研究是研究较较少。少。vZeccaZecca首先首先报道一例儿童道一例儿童纯红细胞再障和溶胞再障和溶贫利用利妥昔利用利妥昔单抗
31、抗和丙球成功治和丙球成功治疗的病例。的病例。vShanafeltShanafelt报道道5 5例病人，其中例病人，其中2 2例痊愈。另外例痊愈。另外4 4例患者合并例患者合并EvansEvans综合征出合征出现血小板减少或者血小板减少或者AIHAAIHA的反的反应较好，但是不好，但是不是同是同时出出现。vRamanathanRamanathan报道道2 2例例难治患者治患者经利妥昔利妥昔单抗延抗延长了寿命。了寿命。v有两有两组报道道对慢性淋巴慢性淋巴细胞白血病后胞白血病后AIHAAIHA患者利用患者利用利妥昔利妥昔单抗治抗治疗。vGuptaGupta报道了道了应用利妥昔用利妥昔单抗抗联合阿糖胞
32、苷、地塞合阿糖胞苷、地塞米松治米松治疗8 8例例难治性治性AIHAAIHA；结果果显著；在复著；在复发病例病例中有中有5 5例例转换为阴性阴性DATDAT。vDArenaDArena等等报道道1414例例应用利妥昔用利妥昔单抗治抗治疗患者效果患者效果显著，其中一例是著，其中一例是fludarabinefludarabine合并合并AIHAAIHA。v有理由作出以下有理由作出以下结论：单抗特抗特别是利妥昔是利妥昔单抗治抗治疗AIHAAIHA是安全有效的方法。依据我是安全有效的方法。依据我们的用的用药经验应当当早治早治疗，在更多的有毒免疫抑制，在更多的有毒免疫抑制剂之前以及脾切除之前以及脾切除之前
33、之前。药物诱发的免疫性溶血性贫血 （DIIHA） 概 述v药物物诱发的免疫性溶血性的免疫性溶血性贫血（血（DIIHADIIHA）是一种罕）是一种罕见的病症，的病症，这种疾病的种疾病的诊断需要断需要专门的的实验室来提供室来提供最佳的血清学最佳的血清学检测。在。在过去的几十年里，与去的几十年里，与DIIHADIIHA最最相关的相关的药物以及物以及DIIHADIIHA相关机制的假相关机制的假说已已经发生了改生了改变。v目前，与目前，与DIIHADIIHA相关的最常相关的最常见的的药物是物是头孢替坦，替坦，头孢曲松和氧曲松和氧哌嗪青霉素。青霉素。DIIHA发病率v通通过与自身免疫性溶血性与自身免疫性溶
34、血性贫血（血（AIHAAIHA）比）比较，我，我们粗略粗略的估的估计DIIHADIIHA的的发生率在生率在1/1001/100万人口，而后者被万人口，而后者被报道的道的发生率在生率在1/81/8万人口。万人口。v4040多年的多年的经验告告诉我我们，AIHAAIHA比比DIIHADIIHA常常见1010倍。但倍。但应该是是DIIHADIIHA被低估了，因被低估了，因为只有非常只有非常严重的溶血才会重的溶血才会进行适当的行适当的调查来来证实某一种某一种药物正在物正在导致致HAHA。v在在过去的去的4040年里，年里，诱发DIIHADIIHA的的药物数量以及与物数量以及与DIIHADIIHA相相关
35、的机制已关的机制已经发生了生了变化。化。v在在19671967年，只有年，只有1313种种药物受物受牵涉；涉；v在在19801980年，年，3232种种药物被物被报道；道；v在在20072007年，我年，我们回回顾了关于了关于DIIHADIIHA的的报道并推断出有道并推断出有125125种种药物被物被证实能能够诱发DIIHADIIHA。这其中其中3 3组药物占主要位物占主要位置：抗生素占置：抗生素占42%42%，抗炎，抗炎药占占15%15%，抗，抗肿瘤瘤药占占11%11%。主。主要涉及的特定要涉及的特定药物物发生了重大生了重大变化。化。先锋霉素类抗生素表表2显示了从显示了从1971年到年到20
36、08年先锋类抗生素导致的年先锋类抗生素导致的DIIHA个体事件的数量。个体事件的数量。表2：被报道的导致免疫性溶血性贫血的先锋类抗生素*（1971-2008） v头孢替坦替坦经常在一些手常在一些手术中中应用（如剖腹用（如剖腹产手手术），），我我们见过一些年一些年轻健康的女性在手健康的女性在手术头孢替坦替坦预防防性用性用药后出后出现血血红蛋白尿、血蛋白尿、血红蛋白极低（如蛋白极低（如4g/dl4g/dl）。）。这时药物物经常不被常不被怀疑，我疑，我们知道一些事知道一些事件，在件，在这些些时间中，病人被中，病人被怀疑疑术后感染，然后后感染，然后给予更多的予更多的头孢替坦，替坦，结果果导致了致命性的
37、致了致命性的HAHA（这些些事件事件经常不被常不被发表）。表）。vFDAFDA报道了从道了从1985-19971985-1997年的年的8585例例头孢替坦替坦导致的致的HAHA事件，其中事件，其中18%18%（15/8515/85）是致命性的。血）是致命性的。血红蛋白平蛋白平均降低，平均降低到。大均降低，平均降低到。大约一半患者一半患者进行了行了输血治血治疗。出。出现肾功能功能损害的病人占害的病人占8%8%。59%59%的病号接受了的病号接受了头孢替坦替坦预防性用防性用药，50%50%的的HAHA与手与手术有关。只有有关。只有18%18%患者先前曾有患者先前曾有头孢替坦用替坦用药史。史。v在
38、我在我们的系列研究里，的系列研究里，头孢曲松是第二通常的引起曲松是第二通常的引起DIIHADIIHA的的药物。在用物。在用药后后许多儿童多儿童发病了，其中病了，其中50%50%是致命性的。通是致命性的。通过分析分析2121个个DIIHADIIHA病人（儿童病人（儿童1515人，人，成人成人6 6），我），我们发现40%40%的儿童在用的儿童在用药后后1H1H内出内出现了了溶血。溶血。62%62%病人血病人血红蛋白降到蛋白降到5g/dl5g/dl以下，以下，20%20%降到了降到了1g/dl1g/dl以下。以下。这些病人中致命性些病人中致命性HAHA的的发生率生率为38%38%。儿童通常有儿童通
39、常有头孢曲松的用曲松的用药史，史，DATDAT实验通常是阳性通常是阳性的，在病人的血清中会的，在病人的血清中会检测出出头孢曲松抗体。曲松抗体。HAHA在在成人通常没那么成人通常没那么严重，血重，血红蛋白的减少量、致命性蛋白的减少量、致命性HAHA的的发生率都比生率都比较低，并且一般不会在用低，并且一般不会在用药几个小几个小时内内发生。生。vHAHA的的发生与生与头孢菌素菌素类抗生素有关，特抗生素有关，特别是当是当头孢类药物用于物用于辅助手助手术治治疗的的时候，如果候，如果术中合并中合并输血，往往会血，往往会导致致误诊。v我我们有几例有几例这样的病例，病人最初都被考的病例，病人最初都被考虑是是输
40、血血引起的溶血，因引起的溶血，因为DATDAT检测结果是阳性。很少有医生果是阳性。很少有医生会考会考虑到病人在到病人在术中中应用了与用了与HAHA相关的相关的药物（如物（如头孢替安）。替安）。v一个病人在一个病人在应用用头孢替坦或替坦或头孢曲松后出曲松后出现了了DIIHADIIHA，能否，能否换用其他用其他头孢菌素菌素类药呢？我呢？我们的答案是尽的答案是尽量避免再用其他所有量避免再用其他所有头孢菌素菌素类抗生素，因抗生素，因为有有资料料显示当病人在第一次示当病人在第一次应用用头孢菌素的菌素的时候出候出现DIIHADIIHA，第二次，第二次应用用这种种药物会物会导致更致更严重的不良反重的不良反应
41、。并且也有。并且也有这样的例子，的例子，DIIHADIIHA的病人在的病人在应用了用了类似于似于头孢菌素菌素类药物的物的时候候导致了第二次更加致了第二次更加严重重的溶血性的溶血性贫血。血。氧哌嗪青霉素v氧氧哌嗪青霉素能青霉素能导致致DIIHADIIHA以及以及DATDAT实验阳性。在我阳性。在我们的系列研究里，它是第三常的系列研究里，它是第三常见的的诱发DIIHADIIHA的的药物。物。尽管它是一种半合成的青霉素，但不同于其他半合尽管它是一种半合成的青霉素，但不同于其他半合成青霉素（如阿莫西林）的是，它的作用不同于青成青霉素（如阿莫西林）的是，它的作用不同于青霉素霉素G G。与青霉素相比，它在
42、体内的。与青霉素相比，它在体内的红细胞破坏是有胞破坏是有补体介体介导的；由于的；由于红细胞与胞与补体和体和IgGIgG结合，大多数合，大多数DATDAT实验的的结果是阳性的。果是阳性的。嘌呤类似物，特别是氟达拉滨嘌呤类似物，特别是氟达拉滨 v几个几个报告称，在告称，在应用氟达拉用氟达拉滨治治疗的的CLLCLL患者中，大患者中，大约有有20%20%发展成了展成了AIHAAIHA。因。因为高达高达35%35%的的CLLCLL患者被患者被报道出道出现了了红细胞自身抗体。一胞自身抗体。一项回回顾性的随机性的随机试验将氟达拉将氟达拉滨与其他与其他药物物进行了比行了比较，发现氟达拉氟达拉滨组有有5%5%出
43、出现了自身抗体，而其他了自身抗体，而其他组为0%0%。克拉屈。克拉屈滨也会也会导致致DIIHADIIHA。vBorthakuretalBorthakuretal最近最近报道，在道，在应用氟达拉用氟达拉滨联合合环磷磷酰胺和利妥昔胺和利妥昔单抗（抗（FCRFCR）治）治疗的的300300例例CLLCLL患者中，患者中，有有5.8%5.8%发展展为HAHA，但是，但是这些患者中些患者中82.4%DAT82.4%DAT试验都都是阴性的。是阴性的。v在在联合合应用用环磷磷酰胺、利妥昔胺、利妥昔单抗和氟达拉抗和氟达拉滨时，氟达拉氟达拉滨导致的致的AIHAAIHA的的发生率以及生率以及严重性都降低了。重性都
44、降低了。认为，FCRFCR方案会掩盖方案会掩盖DATDAT试验的的结果，果，导致致DATDAT试验阴性的阴性的AIHAAIHA。 肾上腺皮质素v肾上腺皮上腺皮质素抗体在非素抗体在非HAHA个体中已个体中已经被被检测出来。出来。一个最近的一个最近的发现应该能引起血液学者的能引起血液学者的兴趣：第一趣：第一例由例由肾上腺皮上腺皮质素素导致的致的DIIHADIIHA已已经被被报道。道。这为那那些些类固醇治固醇治疗反反应差的差的AIHAAIHA提供了另一种解提供了另一种解释，在，在这些病人身上，些病人身上，类固醇固醇导致的致的DIIHADIIHA被自身免疫的被自身免疫的过程所掩盖程所掩盖。药物代谢产物引起药物代谢产物引起DIIHADIIHA v如果如果临床和血液学床和血液学结果支持果支持DIIHADIIHA的的诊断，但又未断，但又未检测到到药物抗体，可以通物抗体，可以通过病人血清中的病人血清中的药物代物代谢产物来确定物来确定诊断；最方便的来源是服用断；最方便的来源是服用药物后病人的物后病人的尿液。尿液。DIIHADIIHA可能会由代可能会由代谢产物引起，而非物引起，而非药物本身。物本身。
