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1、LOGO口服降糖药物的合理应用 弋矶山医院内分泌科 张安素老调为何重谈？ 糖尿病药物治疗研究背景糖尿病已成为全球性流行病亚洲糖尿病患者最多，增长最快中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家 我国糖尿病的流行特点 2型糖尿病93.7%1型糖尿病5.6% 在我国患病人群中，以2型糖尿病为主 我国糖尿病的流行特点 T2DM中各种降糖方案比率 5患者比例患者比例 % 单用口服用口服药口服口服药 + 胰胰岛素素胰胰岛素治素治疗 饮食食&生活方式干生活方式干预亚太地区太地区调查0100IDMPS registry, wave 2 cross sectional data Data on file 我国糖尿病
2、的流行特点 AP region030100% of patientsHbA1c 7%HbA1c 30%有功能的胰岛细胞按降糖作用由强到弱依次为 格列美脲格列本脲 格列吡嗪格列齐特格列喹酮 磺脲类药物的葡萄糖依赖作用磺脲药对胰岛细胞的刺激在一定程度上受血糖浓度的影响“智能化促分泌”餐后血糖升高加上适当的血药浓度可有效地促使胰岛细胞按需按需释放胰岛素格列美脲此作用较强磺脲药对早时相胰岛素分泌影响几乎所有的糖尿病甚至IGT患者的早相胰岛素分泌均消失恢复胰岛素生理分泌模式的治疗手段可预防糖尿病患者餐后血糖的漂移可预防和延缓IGT进展到2型糖尿病部分二代及三代磺脲药物，非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相
3、胰岛素分泌 磺脲药的胰外作用 磺脲药还可使外周葡萄糖利用增加10%52%(平均29%) 节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用继发于葡萄糖毒性作用的改善磺脲药胰外作用强度顺序： 格列美脲 格列吡嗪格列齐特 格列本脲磺脲药与缺血预适应心肌细胞膜上的和血管平滑肌及大脑的偶联的K通道在基础状态时处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放通道短暂开放，电压依赖的通道关闭，可减少能量消耗，具有减轻心肌耗氧，舒张血管效应，这种缺血状态通道自动开放的机制称为“缺血预适应” 磺脲药与缺血预适应磺脲药对不同亚单位的亲和力相差很大格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等药物对1 选择性较强格列苯脲格
4、列苯脲对1及都有作用，可抑制心肌和冠状动脉血管的通道，阻断缺血预适应，给心血管系统带来不利影响一些磺脲类不为心脏或一些磺脲类不为心脏或胰腺胰腺 K KATPATP 通道选择通道选择SFUSFUSUR2A负责负责 K K+ +流动流动SFUSFUSUR168% 同一性 K KATPATP 通道通道, , 磺脲类受体磺脲类受体( (SURSUR2A, , SURSUR1) ) 和钾通道和钾通道()()的组合，的组合，是葡萄糖介导的胰腺是葡萄糖介导的胰腺 细胞分泌胰岛素的关键细胞分泌胰岛素的关键 磺脲药的安全性磺脲药最主要的不良反应为低血糖低血糖 可诱发心脑血管事件，导致神经系统不可逆损伤，昏迷，死
5、亡低血糖的主要诱因： 高龄，饮酒，肝肾疾病，营养不良，进餐不规则，运动过度，药物相互作用等瑞易宁，格列美脲等虽为长效制剂,由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列本脲显著降低 磺脲药的安全性长期使用磺脲药可致体重增加 与低血糖加餐明显相关少见的不良反应包括 恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸， 肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏， 贫血，血小板减少，皮疹等 磺脲类药物失效 磺脲类药物原发性原发性失效： 约的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能满意控制 或下降 磺脲类药物继发性继发性失效： 初始治疗时反应良好，经过数月或数年后疗效减弱或消失，每年发生率为 磺脲类药物失效细
6、胞功能的衰竭 与细胞分泌的淀粉样物质增多有关 葡萄糖毒性在细胞功能的衰减过程中起着一定的作用脱敏现象 磺脲类药物高浓度或者持续刺激细胞，后者下调磺脲类药物受体，减少通道的关闭，对通道本身有直接的抑制作用磺脲类药物失效 继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物继发性失效每年发生率约为 联合用药可以降低继发性失效的发生率磺脲类大家族磺脲类药物的种类q第一代甲磺丁脲 ( tolbutamide)( D860)氯磺丙脲 ( chlorpropamide)q第二代格列苯脲 ( glibenclamide)(优降糖)格列齐特 ( gliclazide)(达美康 )格列吡嗪 ( glipizide)(美吡
7、达 )格列喹酮 ( gliquidone)(糖适平 )q第三代 格列美脲 ( glimepiride)(亚莫利)第一代磺脲类引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高氯磺丙脲 OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低血糖, 临床现已弃用甲磺丁脲（D-860） 起效快、作用温和、价廉, 目前仅在农村和一些经济水平较低人群使用 第二代磺脲类格列本脲（优降糖）优降糖是最早用于临床的第二代磺脲类口服降糖药作用为D-860的200倍现有OHA中作用持续时间最长每片为毫克，一般用量为每日10毫克，每日最大量一般不超过15毫克 格列本脲 (优降糖)格列本脲为长效磺脲类药物，其代谢产物也具降糖活性，两者均由肾
8、脏排泄，在老年患者尤其合并有肾功能减退者，常可引起严重而持久严重而持久的低血糖反应，停药后仍可反复发作，反复发作，救治必须超过7272小时非特异性地作用于胰岛细胞SUR1和心脏 能阻断心血管系统的缺血预适应老年糖尿病、肝肾功能不全和有心脑血管并发症的病人慎用消渴丸的主要成分有优降糖 （每丸约含.毫克）格列齐特(Gliclazide,达美康)为中效磺脲类可促进第一时相胰岛素分泌降糖作用较温和，较少引起严重低血糖一般早晚餐前各服一次在SU中，降低血小板聚集作用较明显有报道可延缓视网膜病变的发展格列吡嗪(Glipizide,美吡达)为SU短效制剂降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖可促进餐后胰岛素的
9、快速释放常用量520mg/天，分次服用格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁)按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂日服一次，全天血药浓度维持在稳定水平每天早餐时服一次即可增加胰岛素的敏感性对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优瑞易宁(格列吡嗪控释片) 格列吡嗪格列吡嗪胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为24小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外格列喹酮(Gliquidone，糖适平)属短效磺脲类主要在肝脏代谢， 约95%由胆汁胆汁排出少量(约5)由肾脏排泄对肾功能较差者可应用常用量每日3090mg 分23次服用 第三代磺脲类格列美脲降糖作用是甲苯磺丁脲的400倍 相当于格列
10、本脲的2倍血浆半衰期9小时 每日服用1次即可控制24小时血糖1mg-6mg /天FBG， PBG，HbA1C皆明显改善 格列美脲的特点具有较强的葡萄糖依赖性 低血糖发生率较少具有较强的内在拟胰岛素作用 提高外周组织对胰岛素的敏感性格列美脲特异性地作用于胰岛细胞SUR1 不会阻断心血管系统的缺血预适应餐桌好伙伴 格列奈(Glinides)类餐时血糖调节剂(prandial glucose regulator) 模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖 降低HbA1c 1.0%1.5% （1）瑞格列奈苯甲酸衍生物 （2）那格列奈苯丙氨酸衍生物格列奈(Glinides)类 作用机制与SU比较不同
11、点： 1.格列奈类药物与SUR1的结合位点不同 结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强2.模拟正常人生理性胰岛素分泌 口服15分钟起效，1小时内达峰值浓度，半衰期1小时，4小时代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放3.葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用,严重低血糖少见 瑞格列奈药代动力学 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l(mg/l) )25252020151510105 50 0300300400400 格列奈类特点具有双重作用同时降低餐时高血糖和餐时游离脂肪酸，有助于餐后血糖下降和改善IR及细胞
12、的脂毒性 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少 *研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关越简单越美丽 临床常用口服降糖药物胰岛素促泌剂1双胍类双胍类2糖苷酶抑制剂3噻唑烷二酮类4双胍类:二甲双胍(Metformin)二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖有使体重下降的趋势 双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of N
13、on-Insulin-Dependent(Type2)rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 二甲双胍(Metformin) 降血糖的作用机制: 抑制细胞表面浆细胞抗原-1 (PC-1)表达 (1)、改善肝脏肝脏对胰岛素的抵抗 抑制肝糖异生，降低空腹血糖 (2)、改善骨骼肌骨骼肌、脂肪脂肪组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖利用，降低餐后血糖 (3)、减轻体重 减少内脏和体内总的脂肪含量 * 其降糖作用不依赖于体重的下降 二甲双胍(Metformin) 降糖外的作用 (1)、改善血脂异常的作用 降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低
14、密度脂蛋白胆固醇 增加高密度脂蛋白胆固醇 *与降糖及减轻体重无关 (2)、增加纤维蛋白溶解 降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)浓度,降低血小板的密度和聚集能力 二甲双胍适应症 (1)、肥胖/超重T2DM患者 经运动及食疗，血糖控制不良者首选(2)、非肥胖/超重的T2DM患者 磺脲类降糖药失效者可与双胍类联合用药(3)、T1DM患者胰岛素用量较大 加用双胍类可以稳定血糖，减少胰岛素用量(4)、IGT患者 二甲双胍延缓糖耐量低减向糖尿病发展 二甲双胍禁忌症 1、糖尿病急性并发症: 酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒2、重度感染、手术、外伤等应激状态暂时停用3、缺氧性疾病(心衰、肺气肿
15、、休克)4、肝肾功能不全 肾小球滤过率60ml/min可引起药物蓄积及乳酸酸中毒5、嗜酒和酒精中毒者6、静脉注射碘造影剂前暂时停用二甲双胍素食的福音 临床常用口服降糖药物胰岛素促泌剂1双胍类2糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂3噻唑烷二酮类4-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI） 可用于2型糖尿病的全过程适用于以碳水化合物碳水化合物为主要食物成分 并且餐后血糖餐后血糖升高的患者可使HbAlc下降0.5%0.8%减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌节省胰岛素,减轻细胞负担单独使用不会引起低血糖不增加体重干预餐后血糖迁移碳水化合碳水化合物物十二指肠十二指肠空肠空肠
16、回肠回肠无无AGIAGI使用使用AGIAGI 空肠空肠回回肠肠空肠空肠回回肠肠无无无无AGIAGIAGIAGI使用使用使用使用AGIAGIAGIAGI碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物-糖苷酶抑制剂适应症(1)、餐后血糖餐后血糖升高为主的T2DM患者(2)、空腹、餐后血糖均升高的患者 与其它口服降糖药或胰岛素合用(3)、T1DM患者 与胰岛素合用可使血糖保持平稳(4)、糖耐量低减（IGT）患者 可延缓或减少T2DM发生-糖苷酶抑制剂不良反应胃肠道副反应： 腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多 小剂量递增，小肠下段AGI被诱导升高，症状消失 联合用药时注意低血糖反应：*与SU、格列奈类或胰
17、岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效 AGI的最佳服药时间： 进餐开始吃第一口饭时嚼碎吞服 避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用-糖苷酶抑制剂禁忌症严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血 严重疝气、肠梗阻等可能引起肠胀气恶化的情况妊娠及哺乳期妇女生存，还是美味，这是个问题! 临床常用口服降糖药物胰岛素促泌剂1双胍类2糖苷酶抑制剂3噻唑噻唑烷烷二酮类二酮类4噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD） 减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝中糖异
18、生作用HbA1c下降1%-1.5%防止或延缓IGT进展为糖尿病单独使用不导致低血糖格列酮类的作用机制-细胞细胞胰岛素分泌？胰岛素分泌？脂肪细胞脂肪细胞噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类肝脏肝脏肝糖产生肝糖产生葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉血浆血浆FFAFFA胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出脂肪细胞数目脂肪细胞数目leptin leptin 和和 TNF- TNF-分泌分泌(?)(?) ? ?噻唑烷二酮类作用机制TZD作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)高度选择性及强力的激动剂于人类，PPAR在胰岛素作用的关键靶组 织：脂肪、肌肉
19、、肝脏中表达TZD调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录 如加强IRS-2、 GLUT-4 、LPL基因的表达 抑制TNF-、瘦素基因的表达 TZDs的临床效果噻唑烷二酮类（Thiozolidione，TZDs）罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅)每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显吡格列酮（Pioglitazone） 15mg片，15-30mg片，每日15、30、或45mg，日服一次即可单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者，下降愈明显降空腹血糖作用较持久 噻唑烷二酮类不良反应体重增加和水肿在与胰岛素联合使用时表现更加明显，有潜在心衰危险的患者应用可以导
20、致心衰加重活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限倍的患者禁用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少可能增加女性患者骨折的风险 有关评价噻唑烷二酮类药物对心血管系统影响的临床试验正在进行中搭配的艺术联合用药的必要性 由于口服降糖药存在原发或继发失效，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标IDF 2008血糖控制目标：血糖控制目标：餐前餐前餐后餐后HbA1c6.5%联合用药的原则单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血糖，应尽早考虑联合用药不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，避免同类同类药物联用一般可二联，必
21、要时可三联当用两种口服药仍不能控制血糖时:加用作用机制不同的第三种（或第四种）口服药？ 加用睡前中效或长效胰岛素？改用基础/餐前大剂量胰岛素治疗方案？联合用药方案 抗糖尿病新药 胰升糖素样多肽胰升糖素样多肽1 （GLP-1）类似物）类似物促进胰岛细胞葡萄糖介导的胰岛素分泌抑制胰高血糖素释放，减少肝糖输出抑制胃排空，抑制食欲及摄食改善外周组织对胰岛素的敏感性促进胰岛细胞增殖，减少凋亡需皮下注射，价格昂贵 抗糖尿病新药DDP-抑制剂抑制剂GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶- （DDP-）降解，其半衰期=24kg/m2)饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类和格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者(BMI=24kg/m2)饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类和格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素一经诊断 3 3个月后个月后若若A1C6.5%3个月后个月后若若A1C6.5%LOGO
