遗传性肾脏疾病PPT课件

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1、内内 科科 学学第五篇 泌尿系统疾病 第十一章 遗传性肾脏疾病 梅长林 戴 兵v发病机制发病机制 v临床表现临床表现v诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断v治疗治疗 第一节 常染色体显性多囊肾病 ADPKD流行病学vADPKDADPKD发病率发病率1/400-1/10001/400-1/1000v全世界大约有全世界大约有12501250万患者，我国约有万患者，我国约有150150万人患此病万人患此病vADPKDADPKD占终末期肾衰病因占终末期肾衰病因8-10%8-10%。可发生于任何年龄。可发生于任何年龄多囊肾病遗传学特征19571957年，年，DalgaardDalgaard随访随访284284名

2、病人及其家系，首次提出多囊肾病是一种名病人及其家系，首次提出多囊肾病是一种常染色体显性遗传性疾病。其特点有常染色体显性遗传性疾病。其特点有: : (1) (1) 患者多为杂合子患者多为杂合子 (2) (2) 代代发病代代发病 (3) (3) 男女发病相等男女发病相等 (4) 1/2(4) 1/2子代发病子代发病 (5) (5) 致病基因外显率为致病基因外显率为100%100%PKD致病基因- PKD基因PKD1PKD1PKD2PKD2基因定位基因定位16p13.3 16p13.3 19851985年年 ReedersReeders等等4q22-234q22-2319951995年年 欧洲多囊肾

3、病协作组欧洲多囊肾病协作组基因克隆基因克隆19941994年年 欧洲多囊肾病协会欧洲多囊肾病协会19961996年年SomloSomlo等等致病比例致病比例8585909010101515基因全长基因全长50kb50kb68 kb68 kb外显子数外显子数 46 461515转录转录mRNAmRNA14 kb14 kb5.4kb5.4kb编码蛋白编码蛋白多囊蛋白多囊蛋白1 1（PC1PC1）多囊蛋白多囊蛋白2 2（PC2PC2）PKD基因产物多囊蛋白PC1PC2氨基酸氨基酸43024302968968分子量分子量4646万万1111万万亚细胞定位亚细胞定位细胞膜细胞膜内质网膜内质网膜蛋白作用蛋

4、白作用钙离子或钠离子通道钙离子或钠离子通道钙离子通道钙离子通道多囊肾病的囊肿形成环境环境因素因素ADPKD的临床表现v肾脏表现：肾脏表现： 形态、功能、激素分泌、并发症形态、功能、激素分泌、并发症v肾外表现：肾外表现： 胃肠道、心血管、生殖系统、其他胃肠道、心血管、生殖系统、其他ADPKD 的临床表现颅内动脉瘤颅内动脉瘤 10二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 26肝脏囊肿肝脏囊肿 50肾脏囊肿肾脏囊肿 100腹壁疝腹壁疝前列腺囊肿前列腺囊肿肾脏形态及功能改变 肾脏表现肾脏表现 发生率发生率形态改变形态改变 肾囊肿肾囊肿 100%100% 肾腺瘤肾腺瘤 21%21% 囊肿钙化囊肿钙化 常见常见功能改变功能改

5、变 肾脏浓缩功能减退肾脏浓缩功能减退 100%100% 尿枸橼酸排泄降低尿枸橼酸排泄降低 67%67% 尿酸化功能受损尿酸化功能受损 未明未明激素分泌激素分泌 肾素分泌增加肾素分泌增加 高血压病人高血压病人 促红素产生增加促红素产生增加 ESRDESRD病人病人肾脏并发症并发症并发症 发生率发生率高血压高血压 80% ESRD80% ESRD血尿血尿/ /出血出血 50%50%急、慢性疼痛急、慢性疼痛 60%60%泌尿系感染泌尿系感染 常见常见肾结石肾结石 20%20%肾功能衰竭肾功能衰竭 50% (6050% (60岁时岁时) )多囊肾病的诊断n家族史家族史n临床临床n超声超声nCTCTn核

6、磁共振核磁共振n基因诊断基因诊断症状后诊断症状后诊断症状后诊断症状后诊断症状前、产前诊断症状前、产前诊断症状前、产前诊断症状前、产前诊断临床诊断标准有明确有明确ADPKDADPKD家族史家族史 双侧肾脏各有双侧肾脏各有3 3个以上囊肿个以上囊肿无无ADPKDADPKD家族史家族史 1515岁，双侧肾脏各有岁，双侧肾脏各有3 3个以上囊肿并排除下述疾病个以上囊肿并排除下述疾病 1616岁，双侧肾脏各有岁，双侧肾脏各有5 5个以上囊肿并排除下述疾病个以上囊肿并排除下述疾病需排除疾病需排除疾病 多发单纯性肾囊肿多发单纯性肾囊肿 获得性肾囊肿获得性肾囊肿 髓质囊性病髓质囊性病 肾小管酸中毒肾小管酸中毒

7、 多房性囊性肾病多房性囊性肾病 囊性肾发育不良囊性肾发育不良B超诊断标准v306060岁岁 患者双侧肾脏囊肿至少各患者双侧肾脏囊肿至少各4 4个个v如如果果同同时时具具有有其其它它ADPKDADPKD表表现现( (如如肝肝囊囊肿肿等等) )，可可适适当当放宽放宽CT诊断v敏感性高敏感性高v无创无创v可检出可检出的囊肿的囊肿v胎儿和幼儿禁忌胎儿和幼儿禁忌MRI诊断v敏感性高，无创敏感性高，无创v计算肾脏囊肿体积计算肾脏囊肿体积/ /肾脏体积肾脏体积v用于监测疾病进展用于监测疾病进展v胎儿和幼儿禁忌胎儿和幼儿禁忌基因诊断1. 1. 基因连锁分析基因连锁分析2. 2. 单链构象多态性分析（单链构象多

8、态性分析（SSCPSSCP）3. 3. 变性高效液相色谱分析（变性高效液相色谱分析（DHPLCDHPLC）4. 4. 其他其他 RNAseRNAse酶切保护法、荧光素原位杂交酶切保护法、荧光素原位杂交ADPKD的鉴别诊断（非遗传性）n多囊性肾发育异常多囊性肾发育异常 婴幼儿，患肾无排泄功能双肾婴幼儿，患肾无排泄功能双肾累及早夭，单侧累及可至成人累及早夭，单侧累及可至成人n多房性囊性肾病多房性囊性肾病 罕见，阶段性肿瘤罕见，阶段性肿瘤n多发性肾盂旁囊肿多发性肾盂旁囊肿 B B超超n髓质海绵肾髓质海绵肾 髓质集合管小囊性扩张，放射学髓质集合管小囊性扩张，放射学n获得性肾囊肿获得性肾囊肿 慢性肾衰、

9、维持性血透病人慢性肾衰、维持性血透病人 HDHD时间相关时间相关 33:44% 3年年:75% 8:75% 8年年:92%:92%单纯性肾囊肿n肾脏不增大肾脏不增大n囊肿周围不伴小囊肿囊肿周围不伴小囊肿n分布在任一肾脏分布在任一肾脏n无肝囊肿无肝囊肿常染色体隐性遗传性多囊肾病v隔代发病，患者纯合，父母杂隔代发病，患者纯合，父母杂合，子代患病机会为合，子代患病机会为25%25%v肾脏对称性增大，皮质充满直肾脏对称性增大，皮质充满直径径1-2mm1-2mm小囊肿小囊肿v肝、脾肿大，门脉高压症表现肝、脾肿大，门脉高压症表现v肝活检示门管纤维化，胆管发肝活检示门管纤维化，胆管发育不全，扩张和增生育不全

10、，扩张和增生治 疗v一般治疗一般治疗v控制并发症控制并发症v肾外症状的处理肾外症状的处理v肾脏替代治疗肾脏替代治疗v饮食：避免含咖啡因的食物：咖啡、茶、巧克力饮食：避免含咖啡因的食物：咖啡、茶、巧克力v多饮水多饮水(1-2(1-2升升/ /天天) )v适当运动，避免剧烈的活动和腹部受创适当运动，避免剧烈的活动和腹部受创v尽量避免尿路介入性检查及治疗尽量避免尿路介入性检查及治疗一般治疗 疼痛原因疼痛原因n囊肿壁血管破裂出血囊肿壁血管破裂出血n感染感染n结石结石n血凝块或结石梗阻血凝块或结石梗阻疼痛治疗疼痛治疗n观察观察n卧床休息卧床休息n止痛剂止痛剂n囊肿穿刺囊肿穿刺n囊肿去顶减压术囊肿去顶减压

11、术n血管栓塞血管栓塞n多囊肾切除术多囊肾切除术并发症治疗1.疼痛2. 出血 血尿原因血尿原因n囊肿或囊肿内血管破裂囊肿或囊肿内血管破裂n肾脏、膀胱感染肾脏、膀胱感染n肾结石肾结石出血治疗出血治疗n 减少活动、卧床休息、减少活动、卧床休息、 多饮水多饮水n 病因治疗病因治疗n 输血治疗输血治疗n 血透患者：抗凝；肾血透患者：抗凝；肾 动脉栓塞术动脉栓塞术n 单肾切除单肾切除并发症治疗发生率：男性发生率：男性19%19%，女性，女性68%68%感染途径：上行性感染感染途径：上行性感染诊断：诊断：ADPKDADPKD病人发热时，肾脏感染是第一考虑诊断病人发热时，肾脏感染是第一考虑诊断并发症治疗3.感

12、染抗生素进入感染囊肿有三条主要途径：抗生素进入感染囊肿有三条主要途径： (1) (1) 肾小球滤过肾小球滤过 (2) (2) 近端小管主动分泌近端小管主动分泌 (3) (3) 依赖于抗生素脂溶性特性，经囊壁弥散依赖于抗生素脂溶性特性，经囊壁弥散要同时选择水溶性和脂溶性抗生素要同时选择水溶性和脂溶性抗生素水溶性：氨苄青霉素，氨基苷类，第二、三代头孢菌素水溶性：氨苄青霉素，氨基苷类，第二、三代头孢菌素脂溶性：复方新诺明，环丙沙星，氯霉素和甲硝唑脂溶性：复方新诺明，环丙沙星，氯霉素和甲硝唑并发症治疗-感染治疗并发症治疗v药物治疗：首选血管紧张素转化酶抑制剂（药物治疗：首选血管紧张素转化酶抑制剂（AC

13、EIACEI） 血管紧张素血管紧张素受体阻滞剂（受体阻滞剂（ARBARB）v肾囊肿减压术肾囊肿减压术v肾动脉拴塞术肾动脉拴塞术v肾脏切除术肾脏切除术4.高血压治疗肾外症状的处理 v无症状时不需治疗无症状时不需治疗 v症状明显时：症状明显时：n肝囊肿穿刺硬化肝囊肿穿刺硬化n腹腔镜下腹腔镜下n开放手术囊肿去顶减压术开放手术囊肿去顶减压术n肝部分切除术肝部分切除术n肝移植术肝移植术 1.多囊肝肾外症状的处理 2.颅内动脉瘤年龄年龄18-3518-35岁岁有颅内动脉瘤家族史有颅内动脉瘤家族史磁共振血管造影磁共振血管造影(-)(-)(+)(+)5 5年后重复年后重复6mm6mm颅内动脉瘤颅内动脉瘤2 2

14、年后复查年后复查6mm6mm颅内动脉瘤颅内动脉瘤治疗治疗血管造影血管造影手术治疗vB B超引导下囊肿穿刺术超引导下囊肿穿刺术v囊肿去顶减压术囊肿去顶减压术 开放手术开放手术 腹腔镜囊肿减压手术腹腔镜囊肿减压手术v经皮肾动脉栓塞术经皮肾动脉栓塞术v肾脏切除术肾脏切除术囊肿穿刺在在B B超的引导下，对直径大于超的引导下，对直径大于5cm5cm的囊肿行的囊肿行穿刺抽液术，并注入硬化剂（无水酒精、四环素穿刺抽液术，并注入硬化剂（无水酒精、四环素等），可消除部分症状等），可消除部分症状1 1）对单发性肾囊肿大于）对单发性肾囊肿大于8cm8cm以上伴有症状者以上伴有症状者2 2）囊肿大于）囊肿大于5cm5

15、cm以上或囊肿位于肾盂旁，不宜行囊肿以上或囊肿位于肾盂旁，不宜行囊肿 穿刺术者穿刺术者3 3）多囊肾囊肿代偿期，为延缓肾功不全发展速度者）多囊肾囊肿代偿期，为延缓肾功不全发展速度者囊肿去顶减压术指征囊肿去顶减压术禁忌症v心肺并发症严重不能承受手术心肺并发症严重不能承受手术v巨大肾囊肿，导致脏器解剖位置改变或空间小影响操作巨大肾囊肿，导致脏器解剖位置改变或空间小影响操作 v急性腹膜炎急性腹膜炎v囊肿并发症时间过长，可能局部粘连囊肿并发症时间过长，可能局部粘连v肾盂周围囊肿及肾盂旁囊肿肾盂周围囊肿及肾盂旁囊肿v有上尿路手术史有上尿路手术史腹腔镜手术的优点v手术时间短，安全性较大手术时间短，安全性较

16、大v术中失血少术中失血少v术后止痛药用药量少术后止痛药用药量少v术后恢复快，住院时间短，术后术后恢复快，住院时间短，术后1-21-2周可正常工作周可正常工作v创口小，且可同时做双侧肾手术创口小，且可同时做双侧肾手术v腹腔手术史造成腹膜粘连者同样适用腹腔手术史造成腹膜粘连者同样适用腹腔镜手术禁忌证v年龄较大，血压持续升高或以舒张期血压升高为主者年龄较大，血压持续升高或以舒张期血压升高为主者v并发心、脑等重要脏器损害并发心、脑等重要脏器损害v血浆肌酐、尿素氮明显升高，肌酐清除率明显下降，血浆肌酐、尿素氮明显升高，肌酐清除率明显下降，肾功能完全失代偿且经积极治疗仍难以恢复者肾功能完全失代偿且经积极治

17、疗仍难以恢复者经皮肾动脉栓塞术有出血倾向有出血倾向广泛腹部手术史广泛腹部手术史肾脏切除术巨大囊肿合并感染、出血，经保守治疗无效时巨大囊肿合并感染、出血，经保守治疗无效时手术治疗肾脏替代治疗1 1）血液透析）血液透析 首选首选 五年存活率为五年存活率为77%77%2 2）腹膜透析）腹膜透析3)3)肾脏移植肾脏移植 五年存活率为五年存活率为79%79%v遗传方式及发病机制遗传方式及发病机制 v临床表现临床表现 v诊断诊断v治疗治疗第二节 Alport综合征 遗传方式及发病机制vX连锁显性遗传连锁显性遗传: 80%-85%，COL4A5基因突变或基因突变或COL4A5和和COL4A6两个基因突变两个

18、基因突变v常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:14%-15%，COL4A3或或COL4A4基基因突变因突变v常染色体显性遗传常染色体显性遗传:非常罕见，非常罕见，COL4A3或或COL4A4基基因突变因突变临床表现(一一) 肾脏表现肾脏表现 ：血尿，蛋白尿，肾功能进行性减退等：血尿，蛋白尿，肾功能进行性减退等(二二) 肾外表现：肾外表现：v 感音神经性耳聋感音神经性耳聋 v 眼部异常眼部异常 v 部分患者还可表现为血小板减少性紫癜、弥漫性平滑肌瘤部分患者还可表现为血小板减少性紫癜、弥漫性平滑肌瘤和甲状腺病变等和甲状腺病变等 诊 断 肾炎家族史，或先证者的一级亲属或女方的男性亲属肾炎家族史，或先证

19、者的一级亲属或女方的男性亲属中有不明原因的血尿；中有不明原因的血尿；持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底膜肾病、多囊肾病或膜肾病、多囊肾病或IgA肾病；肾病；双侧双侧2000-8000Hz的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期没有，但多于婴儿早期没有，但多于30岁前出现；岁前出现；COL4An (n=3，4或或5)基因突变；基因突变；免疫荧光检查显示肾小球和免疫荧光检查显示肾小球和(或或)皮肤基底膜完全不表达皮肤基底膜完全不表达或部分表达或部分表达型胶原型胶原3链、链、4链和链和5链；链；肾小球基底膜的超

20、微结构显示广泛异常，尤其是增厚、肾小球基底膜的超微结构显示广泛异常，尤其是增厚、变薄和分层；变薄和分层；眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等；网膜斑点等；先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期肾病；先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期肾病；巨血小板减少症或白细胞包涵体；巨血小板减少症或白细胞包涵体；食管和食管和(或或)女性生殖道弥漫性平滑肌瘤。女性生殖道弥漫性平滑肌瘤。诊 断 v诊断诊断Alport综合征家系：直系家庭成员需符合综合征家系：直系家庭成员需符合4条标准（并非同一人必须具备所有条标准（并非同一人必须具备所有4条标准条标准vAlport综合征家系中家庭成员受累：符合相应综合征家系中家庭成员受累：符合相应遗传类型，且符合遗传类型，且符合2条条v无家族史患者：至少应符合无家族史患者：至少应符合4条条诊 断 治 疗 v无特异性治疗无特异性治疗: 积极治疗高血压、控制蛋白尿积极治疗高血压、控制蛋白尿vESRD: 血液透析或肾移植血液透析或肾移植 谢 谢