糖尿病的口服降糖药物治疗

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1、糖尿病的口服降糖药物治疗糖尿病的口服降糖药物治疗 20 1001020302 型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.糖尿病病程糖尿病病程相对相对 细胞功能细胞功能血浆葡萄糖血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后3 3糖尿病的危害HbA1C对糖尿病并发症的影响对糖尿病并发症的影响糖尿病并发糖尿病并发症症/每每1000患患者者-年年平均平均HbA1c020406080100120140567891011UKPDS 35. BMJ 2000

2、; 321: 405-12UKPDS: BMJ:321:405-412 英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究血糖与并发症观察性研究结论血糖与并发症观察性研究结论糖尿病治疗的五架马车糖尿病治疗的五架马车l饮食控制饮食控制l运动运动l药物：药物：口服药口服药 胰岛素胰岛素l教育教育l自我检测自我检测 加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 A1C7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C7%是*加磺脲类-最便宜A1C7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C7%否加基础胰岛素A1C7

3、%否是*胰岛素强化A1C7%否是*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到6.5%正常体重的正常体重的2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤无肾功能损伤有肾损害有肾损害eGFR或二甲双胍不能耐受时或二甲双胍不能耐受时仍控制不佳仍控制不佳HbA1c 6.5%首先开始首先开始二甲双胍二甲双胍治疗递治疗递增剂量增剂量 需要时加磺脲需要时加磺脲加用加用磺脲类药物磺脲类药物治疗治疗开始开始磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物及及/或或二甲双胍二甲双胍治疗治疗一天一次一天一次磺脲类药物磺脲类药物以改善依从性以改善依从性或采用或采用格列奈类格列奈类以适应生活方

4、式的灵活性以适应生活方式的灵活性OA3OA2开始或调整开始或调整OAD时每时每2-6月监测反应月监测反应IDF 2005 根据患者体重选择治疗方案根据患者体重选择治疗方案超重、肥胖患者超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素正常体重患者正常体重患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲二甲

5、双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类类、格列奈类、格列奈类、-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂剂3 3个月血糖未达标个月血糖未达标2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程3 3个月血糖未达标个月血糖未达标3 3个月血糖未达标个月血糖未达标口服药物分类口服药物分类l胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类l胰岛素增效剂胰岛素增效剂双胍类双胍类噻唑烷酮类噻唑烷酮类l胃肠道血糖调节剂胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1R兴奋剂和兴奋剂和DPP-4抑制剂抑制剂Glucose (G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitin

6、idesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240;Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929. -glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点口服抗糖尿病药物作用位点磺脲类药物的作用机制

7、 (一)刺刺刺刺 激激激激 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素素素素 分分分分 泌泌泌泌降 低 肝 糖 生 成肝肝 脏脏血血 糖糖 控控 制制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌肌 肉肉胰胰 腺腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994磺脲类药物的作用机制 (二)磺脲类药物种类及特点 剂量剂量 半衰期半衰期 作用持续作用持续 最大剂量最大剂量 代谢产物代谢产物 (mg) (小时小时) 时间时间(小时小

8、时) (mg) 第一代第一代 甲磺丁脲甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性弱活性 氯磺丙脲氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性强活性 第二代第二代 格列吡嗪格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性无活性 格列本脲格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性中度活性 格列齐特格列齐特 80 10-12 24 320 无活性无活性 格列喹酮格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性无活性几种常用磺脲类降糖药的特点几种常用磺脲类降糖药的特点l格列本脲（优降糖）：降糖作用强；格列本脲（优降糖）：降糖作用强； 半衰期长（半衰期长（10小时）小时） 易发生低

9、血糖反应易发生低血糖反应l格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）小时） 老年人使用安全；老年人使用安全； 降餐后血糖效果好降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列吡嗪控释片（瑞易宁）l格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症l格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用；合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。肝胆疾患慎用。新型（第三代）磺脲类降糖药新型（第三代）磺脲类降糖药格列美脲格列美脲l作用机制与磺脲类降糖药相同作用机制与磺脲类降糖药相同l与磺脲类受体与磺脲类受体6

10、5KDa65KDa亚单位结合亚单位结合l与受体结合分离速度快，亲和力低，作与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短用时间短l降糖作用持久，每日给药一次能良好控降糖作用持久，每日给药一次能良好控制制24小时血糖小时血糖磺脲类降糖药临床应用磺脲类降糖药临床应用l适应症适应症：单纯饮食不能控制的：单纯饮食不能控制的2型型糖尿病病人糖尿病病人l 禁忌症禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用磺胺类药物过敏者慎用l服用方法服用方法 ：餐前：餐前30分钟服用，每日分钟服用，每日13次次 磺脲类药物的不良反应l低血糖：最常见、严重l消化道不

11、适：1-3l皮肤及血液学反应： l体重增加空腹血糖下降60-70 mg/dlHbA1下降 1.5 - 2%单药控制率达25 30%磺脲类疗效NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997 餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂l作用特点作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内）小时内） 快速降低餐后血糖快速降低餐后血糖l药物药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈，苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈，（那格列奈， Nateglin

12、ide）Kd值越越小小，亲和和力力越越大大诺和龙诺和龙 独特结构带来高亲和力独特结构带来高亲和力Diabetes 47:345351, 1998; J.F.*不同促泌不同促泌剂与与SUR结合位点不同，有些合位点不同，有些结合合2个位点，个位点， 2个位点有个位点有2个个Kd值。*诺和和龙单一一结合位点，高合位点，高亲和力和力促泌促泌剂诺和和龙格列美格列美脲*格列吡格列吡嗪格列苯格列苯脲格列格列齐特特Kd(nM)173100-40025550600格列本格列本脲格列美格列美脲 D860格列格列齐特特 那格列奈那格列奈醋磺醋磺环已已脲 妥拉磺妥拉磺脲 格列吡格列吡脲 氯磺丙磺丙脲 米格列奈米格列奈

13、 瑞格列奈瑞格列奈 细胞上的胞上的磺磺脲受体受体瑞格列奈瑞格列奈0.5mg0.5mg格列本格列本脲2.5mg2.5mg格列吡格列吡嗪5mg5mg格列吡格列吡嗪控控释片片5mg5mg胰胰岛素素( (n ng g/ /m ml l) )5101520253035402型糖尿病患者0306090120 150中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页诺和龙改善早相分泌缺陷诺和龙改善早相分泌缺陷诺和龙 与二代磺脲比较有禁忌去除此禁忌症去除此禁忌症肾功能不全功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac剂量量较多小小餐后血糖波餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕重低血糖罕见/比磺比磺脲

14、类低低低血糖低血糖餐餐时服用服用方便灵活方便灵活改善早相改善早相不能改善早相血糖控制血糖控制全面全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加体重增加不影响不影响25kg每日1-2次给药方式方式诺和和龙 第二代磺第二代磺脲类药物物符合生理性促泌符合生理性促泌1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.餐时血糖调节剂临床应用餐时血糖调节剂临床应用l适应症：适应症：2型糖尿病型糖尿病l禁用于禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者型糖尿病和胰岛素缺乏者l服用方法：服用方法： 餐时服用餐时服用l肝肾功能异常者慎用肝肾功能异常者慎用l副作用：低血糖、胃肠道反应副作用：低血糖、胃肠道反应

15、基线 = 1 周胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时)p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较 格列本脲和那格列奈比较30025020015010050050胰岛素 (pmol/L)时间 (小时)0123456789101112那格列奈 120 mg (n=51)格列本脲10 mg (n=50)Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355)双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周安慰剂 (n=51)唐力调节胰岛素分泌模式的作用唐力调节胰岛素分泌模式的作用双胍类降糖药双胍类降糖药作用机

16、制作用机制l主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出l增加葡萄糖无氧代谢增加葡萄糖无氧代谢l抑制碳水化合物在肠道吸收抑制碳水化合物在肠道吸收l增加周围组织对胰岛素敏感性增加周围组织对胰岛素敏感性l弱的调脂效应弱的调脂效应 双 胍 类 药 物 作 用 机 制胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 减减 少少减减 少少 肝肝 糖糖 输输 出出肝肝 脏脏控控 制制 血血 糖糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependen

17、t (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994双胍类降糖药临床应用双胍类降糖药临床应用l适应症适应症肥胖的肥胖的2型糖尿病型糖尿病与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与胰岛素合用，减少胰岛素用量与胰岛素合用，减少胰岛素用量l使用方法使用方法起始剂量起始剂量 , 每每2周增加周增加500mg/500mg/天天随餐服用随餐服用使用前检查肾功能使用前检查肾功能双胍类药物的副作用v 胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻v发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失v与食物

18、同服或饭后服用可减轻v乳酸酸中毒v发生率极低 , 仅为 0.03/年v多发生在有肾功能损害的患者中v当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零双胍类降糖药禁忌症双胍类降糖药禁忌症l肾功能不全肾功能不全Scrl严重心功能衰竭严重心功能衰竭l肝功能损害或酗酒者肝功能损害或酗酒者l缺氧性疾病缺氧性疾病l静脉使用造影剂当天静脉使用造影剂当天二甲双胍单药疗效l空腹血糖下降 59-78mg/dll餐后血糖下降 83mg/dllHbA1C下降 1.5-2%Adapted from DefronzoHbA1c (%)HbA1c (%)Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al,

19、 Am J Med 1997; 103(6): 491-497202010100 0-1-1-2-2500mg1,000mg1,500mg 2,000mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73)v在每日剂量在每日剂量 500-500-2000mg2000mg范围内呈剂量范围内呈剂量-疗效依赖性疗效依赖性 ，即剂量，即剂量越大，降糖疗效越好越大，降糖疗效越好v当每日剂量当每日剂量 2000mg2000mg时显时显现最佳疗效，降低现最佳疗效，降低 HbA1c 2%HbA1c 2%v不良反应发生率不随剂不良反应发生率不随剂量的增加而增加量的增加而增加二甲双胍剂量与降糖水平的关系二甲双胍剂量与

20、降糖水平的关系胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）l作用机制作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 （PPAR-PPAR- ）脂肪组织）脂肪组织 胰腺胰腺 2. 降血脂，改善胰岛素抵抗降血脂，改善胰岛素抵抗l药物药物 罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮类降糖药适应症噻唑烷二酮类降糖药适应症l单独应用单独应用l与磺脲类降糖药合用与磺脲类降糖药合用l与双胍类降糖药合用与双胍类降糖药合用l与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）l大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量噻

21、唑烷二酮类临床应用噻唑烷二酮类临床应用l起始剂量：起始剂量：Avandia （文迪雅）（文迪雅）4mg/天，天，Actins （艾汀）（艾汀）30mg/天天l4周显效，周显效，8-12周达到最大疗效周达到最大疗效l8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）周后增加剂量（肝功能检查正常）l最大剂量：最大剂量：Avandia 8mg/天，天，Actins 45mg/天天l定期检查肝功能定期检查肝功能l监测血红蛋白、体重和水肿监测血红蛋白、体重和水肿噻唑烷二酮类单药疗效l空腹血糖下降40-50mg/dllHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能达到最大疗效）胰岛素敏感性胰岛素敏感性罗格列酮罗格

22、列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍时间（年）时间（年）罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲41.2% 细胞功能细胞功能罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍时间（年）时间（年）罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲-0.8%TZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007

23、Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留罗格列酮罗格列酮心血管禁忌心血管禁忌1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南葡萄糖酐酶抑制剂葡萄糖酐酶抑制剂l作用机制作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制小肠上皮

24、细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收抑制或减少饮食中碳水化合物吸收l药物药物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性来格列醇（倍欣）：水溶性糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十十二二指指肠肠空空肠肠回回肠肠大大肠肠十十二二指指肠肠空空肠肠回回肠肠大大肠肠快速的消化吸收快速的消化吸收缓慢的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖糖糖饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收血血糖糖血血糖糖饭后急骤饭后急骤的血糖升高的血糖升高时间时间时间时间糖糖a-糖苷酶抑制剂的作用机理糖

25、吸收障碍的模式十十二二指指肠肠空空肠肠回回肠肠大大肠肠未未吸收吸收的糖的糖糖糖由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解产生二氧化碳产生二氧化碳(CO2)气体气体产生氧气产生氧气(02)产生有机酸产生有机酸PH降低降低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻排气、腹部鼓胀、腹泻时间时间拜唐苹控制血糖，具有拜唐苹控制血糖，具有“消峰去谷消峰去谷”作作用用Eur J Clin Invest. 1994; 24 Suppl 3: 40-44.l适应症适应症2型糖尿病，可与其它降糖药合用型糖尿病，可与其它降糖药合用l使用方法使用方法：50-100mg 50-100mg , ,餐时服用餐时服

26、用l副作用副作用：胃肠道反应：腹胀、排气胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高偶见转氨酶升高a-糖苷酶抑制剂临床应用糖苷酶抑制剂临床应用阿卡波糖单药疗效 l空腹血糖下降20-35mg/dllHbA1C下降0.6-1.0%拜唐苹拜唐苹可与任何其它降糖药联合应用可与任何其它降糖药联合应用药物药物最大剂量最大剂量(mg)最大效果最大效果剂量剂量(mg)降低降低HbA1c幅度幅度格列本脲10bid10qd1.5-2.0诺和龙4tid4tid格列吡嗪20bid10qd-bid格列吡嗪控释片20qd5-20qd格列美脲8qd4qd二甲双胍850tid1000bid格华止2000qd2000qd罗格列酮8qd

27、,4bid4bid1.0-1.5匹格列酮45qd45qd阿卡波糖100tid50tid0.5-1.0那格列奈120tid120tidSheehanal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200口服降糖药降低口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估能力的综合评估糖尿病口服药新进展糖尿病口服药新进展Incretins (肠促胰岛素肠促胰岛素)是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，参与血糖的正常调节GLP-1 和和 GIP 是两种最主要的是两种最主要的 incretinsGLP-1（ glucagon-like peptide-1） GIP（glucose

28、-dependent insulinoptropic polypeptide）Incretins 通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡糖尿病动物模型中证实 GLP-1 和 GIP 均可增加胰岛 -细胞数量。GLP-1 的血糖调节作用的血糖调节作用Promotes satiety and reduces appetiteBeta cells:Enhances glucose-dependent insulin secretionAdapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H,

29、et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.Liver: Glucagon reduces hepatic glucose outputAlpha cells: Postprandialglucagon secretionStomach: Helps regulate gastric emptyingGLP-1 的生物学

30、作用的生物学作用l在哺乳动物中在哺乳动物中, GLP-1 来源于小肠黏膜来源于小肠黏膜L 细胞中的胰细胞中的胰高血糖素原肽高血糖素原肽,它作用于胰岛它作用于胰岛细胞上的细胞上的GLP-1受体受体引起促胰岛素分泌。引起促胰岛素分泌。lGLP-1通过广泛存在的二肽基肽酶通过广泛存在的二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）快速广泛的降解。）快速广泛的降解。GLP-1 在在DPP- 的作用下可被迅速降解的作用下可被迅速降解(半衰期半衰期 2min) l虽然皮下注射虽然皮下注射GLP-1 可降低血糖水平可降低血糖水平,但需要持续注但需要持续注射射lGLP-1类似

31、物或类似物或DPP-IV抑制剂抑制剂Exenatide（礼来）（礼来）l从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的Exendin-4 有有53 %的氨基酸序列与哺乳动物的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1 重叠。含重叠。含39个氨基酸个氨基酸, 和和GLP-1受体有高亲和力受体有高亲和力,第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸lExenatide 可耐受可耐受DPP- 的降解的降解,比比GLP-1有更有更长的血浆半衰期长的血浆半衰期l皮下注射皮下注射,每日两次（早晚餐前每日两次（早晚餐前1小时内）小时内）l长效长效Exenatide，每周一次，每

32、周一次Liraglutide（诺和）（诺和）lGLP-1 类似物：类似物：GLP-1与脂肪酸共价结与脂肪酸共价结合形成的衍生物合形成的衍生物l不被不被DPP-IV降解，半衰期延长降解，半衰期延长l皮下注射，每日一次皮下注射，每日一次DPP- 抑制剂抑制剂lDPP- 不仅存在于血浆中不仅存在于血浆中,还存在于肾脏、还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞小肠、胆管和胰腺的上皮细胞,血管的内皮细血管的内皮细胞胞,皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞lDPP- 抑制剂能够抑制包括抑制剂能够抑制包括GLP-1 在内的多在内的多种活性肽的降解种活性肽的降解,因此延长了它们的作用时

33、间因此延长了它们的作用时间(t1/2 ) 。l动物实验证明动物实验证明DPP-抑制剂可以抑制抑制剂可以抑制DPP- 活性达活性达90 % ,延长了外源性延长了外源性GLP-1的的t1/2 ,增增加了外源性加了外源性GLP-1 的血浆浓度。的血浆浓度。LAF237（ Vildagliptin维格列汀）维格列汀）l目前临床研制的最好的目前临床研制的最好的DPP-DPP-抑制剂。临床试验证抑制剂。临床试验证明明, , 给早期阶段的糖尿病患者餐前给早期阶段的糖尿病患者餐前30min 30min 口服口服LAF237 100mg ,1 LAF237 100mg ,1 次次/d ,/d ,治疗治疗4 4

34、周周, ,内源性内源性DPP- DPP- 活性被抑制可达活性被抑制可达12h ,12h ,餐后血糖漂移受到抑制餐后血糖漂移受到抑制, ,空腹空腹血糖减低血糖减低, ,基础的和餐后的基础的和餐后的GLP-1 GLP-1 浓度升高浓度升高, ,基础的基础的和餐后的胰高血糖素水平降低和餐后的胰高血糖素水平降低, ,胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性增加, ,而胰岛素浓度没有变化。而胰岛素浓度没有变化。l鼻咽炎和轻微的头疼是最常见的不良反应鼻咽炎和轻微的头疼是最常见的不良反应, ,同时进同时进行饮食控制的患者未见低血糖的发生。行饮食控制的患者未见低血糖的发生。目前，临床目前，临床期以上的二肽基肽酶期以上的二

35、肽基肽酶（DDPIV）抑制剂药物列表如下：）抑制剂药物列表如下：表表1 期临床研究以后阶段的二肽基肽酶期临床研究以后阶段的二肽基肽酶（DDPIV）抑制剂）抑制剂研发公司研发公司 通用名通用名 全球研究状态全球研究状态 默克默克 sitagliptin phosphate 墨西哥上市，美国注册前墨西哥上市，美国注册前 诺华诺华 vildagliptin 注册前注册前 武田武田 SYR-322 期临床期临床 百时美百时美-施贵宝施贵宝 saxagliptin 期临床期临床 罗氏罗氏 Ro-0730699 期临床期临床 Mitsubishi Pharma MP-513 期临床期临床 OSI Pharmaceuticals PSN-9301 期临床期临床 Phenomix PHX-1149 期临床期临床 Tanabe Seiyaku denagliptin 期临床期临床 数据来源：数据来源：Pharmaproject数据库，截至数据库，截至2006年年8月月