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1、生化药物制生化药物制造工艺造工艺 第第 十十 三三 章章本门课程由以下三大部分内容组本门课程由以下三大部分内容组成成基础篇：生物制药工艺基础基础篇：生物制药工艺基础1技术篇：技术篇： 生物分离工程技术生物分离工程技术2品种篇：重要生物药物制造工艺品种篇：重要生物药物制造工艺3生物药物的类别生物药物的类别（一）天然生物药物（一）天然生物药物 1.微生物药物微生物药物 microbil medicine 2.生化药物（含海洋药物）生化药物（含海洋药物） Biochemical medicine（Marine medicine）（二）生物技术药物（新生物制品）（二）生物技术药物（新生物制品） 重组药
2、物（重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物 2. 基因药物基因药物（三）合成或半合成生物药物（三）合成或半合成生物药物生化药物的定义、分类、特点生化药物的定义、分类、特点定义定义：具体运用生物化学研究方法，具体运用生物化学研究方法，从生物体中经提取、分离、纯化等手从生物体中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在的生化活性物质或段获得的天然存在的生化活性物质或将上述这些物质加以结构改造或人工将上述这些物质加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性合成创造出的自然界没有的新的活性物质，通称生化药物物质，通称生化药物(Bi
3、ochemical medicine)。酶类药物酶类药物辅酶类药物辅酶类药物核苷酸与核酸类药物核苷酸与核酸类药物多肽类药物多肽类药物氨基酸类药物氨基酸类药物蛋白质类药物蛋白质类药物多糖类药物多糖类药物脂类药物脂类药物分分 类类特特 点点1一般生物学特性：一般生物学特性：1天然生物药物是生物进化与自然选择的结果、组成天然生物药物是生物进化与自然选择的结果、组成结构常较复杂，分子量一般较大，生物活性受到多结构常较复杂，分子量一般较大，生物活性受到多种因素影响种因素影响来源于生物体或其基因表达产物及其修饰物，活来源于生物体或其基因表达产物及其修饰物，活性高，针对性强，具有补充调整、增强、抑制、性高，
4、针对性强，具有补充调整、增强、抑制、替换或纠正代谢失调的功能。一般比化学药物更替换或纠正代谢失调的功能。一般比化学药物更合理和更有效，毒性较低、安全性较高，副作用合理和更有效，毒性较低、安全性较高，副作用较小。较小。2天然生物药物是新型生物药物的先导物，通过天然生物药物是新型生物药物的先导物，通过合理药物设计，可以创制疗效更高，作用更专合理药物设计，可以创制疗效更高，作用更专一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小的新药。的新药。3特特 点点2特殊生物学特性：特殊生物学特性：1种属特异性种属特异性免疫原性免疫原性2非非预预期期的的多多向向性性活活性性，一
5、一种种细细胞胞因因子子可可有有多多种种生生物物活活性性，多多种种细细胞胞因因子子通通过网络效应可产生同种生物活性。过网络效应可产生同种生物活性。3特特 点点3化学特性：化学特性：1含量低、杂质多、工艺复杂、含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；收率低、技术要求高；结构复杂，生物活性受空间结结构复杂，生物活性受空间结构严格限制，稳定性差；构严格限制，稳定性差；2剂剂量量小小，活活性性高高，对对制制品品的的均均一一性性，有有效效性性，安安全全性性，稳稳定定性性，生生物物活活性性要要求求严严格格。故故常常有有国国际际标标准准品品的的对对照照品作为测试对照。品作为测试对照。3有机溶剂分级分离、
6、等电沉淀有机溶剂分级分离、等电沉淀-粗提物。粗提物。离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术-提高了产品的纯度和收率提高了产品的纯度和收率多种层析技术、超速离心等多种层析技术、超速离心等-高纯度的生化药物高纯度的生化药物尿激酶从每尿激酶从每1mg蛋白质活力不得少于蛋白质活力不得少于35，000单单位提高到位提高到100，000单位，高于英国药典及欧洲药单位，高于英国药典及欧洲药典水平（典水平（70，000单位），与日本药典相同。单位），与日本药典相同。胰岛素，激肽释放酶都与国外先进水平相当。胰岛素，激肽释放酶都与国外先进水平相当。辅酶辅酶A标准从标准从220U/mg
7、提高到提高到250u/mg。肝素钠出口产品也超过国外药典标准肝素钠出口产品也超过国外药典标准生物药物的资源生物药物的资源植植 物物动动 物物动物脏器血液、分泌物及其它代谢物动物脏器血液、分泌物及其它代谢物微微 生生 物物海海 洋洋 生生 物物主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物毒蜥Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的是自毒蜥唾液中提取的一种多肽，研究发现该多肽与人体一种多肽，研究发现该多肽与人体内的内的GLP-1在序列上有在序列上有53的同源的同源性，同性，同GLP-1一样具有促进胰岛素一样具有促进胰岛素分泌、抑制胰
8、高血糖素分泌及保护分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护胰岛胰岛细胞等作用。细胞等作用。2005年经年经FDA批准用于二型糖尿病的治疗。批准用于二型糖尿病的治疗。Exenatide是是Exendin-4的人工合的人工合成品。成品。Exenatide麻省麻省Transmolecular公司的公司的科学家将放射性科学家将放射性I131附着附着于自蝎子毒液中提取的一种于自蝎子毒液中提取的一种多肽制成药物，研究发现该多肽制成药物，研究发现该药物具有靶向性，对晚期神药物具有靶向性，对晚期神经胶质瘤有较好疗效，患者经胶质瘤有较好疗效，患者只需要从外部注射这种化合只需要从外部注射这种化合物，而无需再进行化疗或放物，
9、而无需再进行化疗或放射治疗。该药物目前仍处于射治疗。该药物目前仍处于临床研究阶段。临床研究阶段。蝎蝎 毒毒 肽肽微微 生生 物物1利用微生物作为工具利用微生物作为工具微生物的代谢物微生物的代谢物 2微生物菌体微生物菌体海海 洋洋 生生 物物1海藻类：海藻类：已知的海藻有已知的海藻有1万多种万多种海洋动物类：海洋动物类：腔肠动物类、节肢腔肠动物类、节肢 动物类、软体动物类、鱼类、爬动物类、软体动物类、鱼类、爬行动行动 物类、海洋哺乳动物类物类、海洋哺乳动物类2海洋微生物：海洋微生物：3僧袍芋螺齐考诺肽齐考诺肽（ziconotide）最初由僧袍芋螺中提取，最初由僧袍芋螺中提取，现已人工合成，是一种
10、现已人工合成，是一种神经细胞钙通道阻断剂。神经细胞钙通道阻断剂。作为一种非阿片类镇痛作为一种非阿片类镇痛药物，用于治疗严重的药物，用于治疗严重的慢性神经性疼痛，其鞘慢性神经性疼痛，其鞘内注射剂经内注射剂经FDA批准于批准于2005年上市年上市。 齐考诺肽（齐考诺肽（ziconotide）Didemnin B是一种由是一种由7个氨基酸和个氨基酸和2个个羧酸组成的带有分枝的环缩肽羧酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制既能抑制蛋白质的合成蛋白质的合成,也能抑制也能抑制DNA、RNA的的合成合成,对黑色素瘤对黑色素瘤B16细胞周期作用的研细胞周期作用的研究表明究表明,它可杀伤各期细胞它可杀伤各期细胞,尤
11、以尤以G1至至S期细胞敏感期细胞敏感 ，它可快速完全介导，它可快速完全介导HL-60细胞凋亡。目前细胞凋亡。目前Didemin B已能够人工已能够人工全合成全合成,该药完成了临床该药完成了临床期实验期实验,最有最有希望开发成治疗癌症的新药。此外第二希望开发成治疗癌症的新药。此外第二代代didemnins-脱氢脱氢didemnins B(aplidine)现也已进入临床实验。现也已进入临床实验。 海鞘来源的抗癌肽海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B海兔体内存在着多种结构独特、海兔体内存在着多种结构独特、生理功能各异的次生代谢产物生理功能各异的次生代谢产物,如萜类、毒素、甾体、大环内如萜类、毒素
12、、甾体、大环内酯及肽类等酯及肽类等,其中肽类化合物尤其中肽类化合物尤为引人注目。其中为引人注目。其中 Dolastatin15和和Dolastatin10已经完成全合成已经完成全合成,并正在美国进并正在美国进行行期和期和期临床试验期临床试验,主要用主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。疗。 海兔来源的抗癌作用肽海兔来源的抗癌作用肽氨基酸类的分类氨基酸类的分类1蛋白质氨基酸：蛋白质氨基酸：编码氨基酸编码氨基酸非蛋白氨基酸：非蛋白氨基酸：D型氨基酸、型氨基酸、-氨基酸、氨基酸、-氨基酸等氨基酸等2衍生氨基酸：衍生氨基酸：谷
13、氨酰胺、硫酸甘氨谷氨酰胺、硫酸甘氨酸、磷葡精氨酸等酸、磷葡精氨酸等 氨基酸的生产方法氨基酸的生产方法蛋白水解法：蛋白水解法：胱氨酸、半胱氨酸胱氨酸、半胱氨酸 化学合成法：化学合成法：甘氨酸、蛋氨酸、丙氨甘氨酸、蛋氨酸、丙氨 酸、苯丙氨酸、丝氨酸等酸、苯丙氨酸、丝氨酸等发酵法：发酵法：苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨 酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜 氨酸、赖氨酸、亮氨酸等氨酸、赖氨酸、亮氨酸等酶法：酶法：丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等微生物，植物细微生物，植物细胞，动物细胞胞，动物细胞化学合成，生物化学合成，生物合成
14、，天然存在合成，天然存在底底 物物(AAAA前体前体前体前体)生物反应器生物反应器含含L-AA反应液反应液L-AAL-AA酶转化法生产酶转化法生产L-AA流程流程结结 构构分子量分子量等电点等电点性性 质质溶解性溶解性L-AspL-Ala L-Asp和和L-Ala的结构与性质的结构与性质酸性氨基酸酸性氨基酸中性氨基酸中性氨基酸溶于水和盐溶于水和盐酸，不溶于酸，不溶于乙醇和乙醚乙醇和乙醚在水中有一在水中有一定溶解性，定溶解性，不溶于丙酮不溶于丙酮及乙醚及乙醚+CO2天冬氨酸酶L-Asp脱羧酶酶转化反应酶转化反应工艺路线工艺路线固定化 L-Asp脱羧酶转化液B延胡索酸+ NH3固定化 天冬氨酸酶转化液AL-Asp粗品L-Asp精品L-Ala粗品L-Ala精品泵泵储罐反应产物离心机离心机母母液液回回收收固定化酶柱子晶体 L-AspL-Asp延胡索延胡索酸氨盐酸氨盐工工 艺艺 路路 线线氨基酸输液的组方原理与配方模式氨基酸输液的组方原理与配方模式不同类型的不同类型的不同类型的不同类型的AAAA输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同可以分为以下几类可以分为以下几类：
