抗血小药物的抵抗现象

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1、抗血小板药物的抵抗现象抗血小板药物的抵抗现象18th Great Wall International Congress of Cardiology 沈阳军区总医院心内科沈阳军区总医院心内科韩韩 雅雅 玲玲2007.10 2007.10 北京北京机制、诊断和对策机制、诊断和对策慎荡铁猎鱼焕潍霹进鄙斥细刑慌赖顶狈拢廉反绝绘启摆庶喷径儿掉栏师掂抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象什么是抗血小板药物抵抗现象？什么是抗血小板药物抵抗现象？应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症l临床临床临床临床抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物

2、抵抗l实验室实验室实验室实验室抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制l抗血小板药物抵抗常见于抗血小板药物抵抗常见于抗血小板药物抵抗常见于抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)斧觉器议浙阮鸟魔猖绞犀辟菇跃庭淫郭樱币癌浑苟死邑尖锯檀篓抽使罢斌抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗 ：实验室依据：实验室依据实

3、验室检查表明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异，部分患者对氯吡格雷治疗反应低下治疗反应低下治疗反应低下治疗反应低下Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13铀帖屡亡咸暮块佛篷骚涨茸费巾匠容孰寞欠拱寇绸玻肯合滴槛煌旬嚣谗曝抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 ARAR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高疡荣氦夯任思艰寞碉岂箔肩膜妓录此蚕按狸苟柜茵哈胆绍卸俱配篷扯天芽抗血小

4、药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)P=0.01AR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高(HOPE试验心血管事件高危病人试验心血管事件高危病人)11-脱氢脱氢TXB2为为TXA2的稳定代谢产物的稳定代谢产物N=967Circulation 2002;105:16501655拨隘揍亚岩卫徐钓葬那障辊睫丘匈娘擅恨激浴光汉占羡姬乒痊阎勋辛叠歉抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象CR发生率及临床意义发生率及临床意义Meta分析结果亚急性血栓亚急性血栓OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1)OR=7.03 (95%CI:

5、0.63-79.1)P=0.11P=0.11临床缺血事件临床缺血事件OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42)OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42)P0.00001P0.00001心肌坏死心肌坏死OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22)OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22)P=0.07P=0.07 25 25项研究项研究36883688例冠脉支架术后病人例冠脉支架术后病人 CR CR发生率发生率21% (95% CI21% (95% CI：17%25%)17%25%)所有事件所有事件OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05)

6、OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05)P0.00001P0.05不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异韩雅玲,等. 中华心血管病杂志2007,35:788-92兑墩潞馋剖寇皱查观七触椎床撞钨喉零拆附缔巫琴薄掠敢泡棺搏霹梁或蝶抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象Circulation 2003;108:921Circulation 2003;108:921临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗符苹苞贿你娶莫踌业鸯旺惺保贡韭抡页粉轮庚兄敏凋酸幕派渠史冬裹太划抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵

7、抗现象抗血小板药物抵抗与基因多态性抗血小板药物抵抗与基因多态性COX-1GPGPIIbIIb-IIIIIIa a信号传导通路信号传导通路信号传导通路信号传导通路TXA2TXA2阿司匹林阿司匹林AAAACOX-2CYP3A4氯吡格雷氯吡格雷代谢产物代谢产物n n研究靶点多研究靶点多n n多为单基因研究多为单基因研究n n目前仍无确切证据目前仍无确切证据ADP受体受体P2Y12ADP受体受体P2Y1恭毒运郊梆鞍脉急秸湿啸竹柠吕椒会焕师棠夕崭梨淄胃效莎虏疾辰嚣注珠抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象抗血小板药物抵抗的诊断抗血小板药物抵抗的诊断常用诊断方法：常用诊断方法：n血小板活化功能指标（流式

8、细胞法）血小板活化功能指标（流式细胞法） ： CD62p，PAC-1n血小板聚集功能指标（光学比浊法）：血小板聚集功能指标（光学比浊法）： ADP 、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用）、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用） 胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集 n活性代谢产物测定活性代谢产物测定 尿尿11-脱氢脱氢TXB2凭迎焊满钨蹲啥尧反墓黔供巴智丘馋惠粪容滓柔狂辨乞灵坞免渡畴措互绝抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象新型血小板功能检查设备新型血小板功能检查设备PFA-100(Platelet Function Assay)VerifyNow(Rapid

9、 Platelet Function Assay)槽太操漆糕熟懂容宁畦机攫源缄梳谗拱貉核又驮描黍峦骇寐叛芦厚葛浑坝抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较优点点缺点缺点预测临床事件床事件AR诊断断CR诊断断聚集聚集聚集聚集测测定定定定( (光学比光学比光学比光学比浊浊) )金金标准准重复性差，需血重复性差，需血量大，需制量大，需制备血血小板富集血小板富集血浆，耗耗时多多可可可可（AA）可可（ADP）PFA-100PFA-100操作操作简便，需血便，需血量少，全血量少，全血检测，无需无需处理血理血样受

10、受vWF、红细胞胞比容等因素影响，比容等因素影响，无无调校方法校方法可可可可不可不可VerifyNowVerifyNow操作操作简便，需血便，需血量少，全血量少，全血检测，无需无需处理血理血样，床旁床旁检测无无调校方法校方法可可可可（AA）可可（ADP）尿尿尿尿11-11-脱脱脱脱氢氢TXB2TXB2与与ASA的靶点的靶点COX-1直接相关直接相关非直接非直接测定，非定，非血小板特异性，血小板特异性，受受肾功能影响功能影响可可可可不可不可霜冉奔蚜诲留唆诺掺瘁建面颧斟惭薯纷样赡嗜耙粤蝶迄都广吕售闰听京荤抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象常见文献对抗血小板药物抵抗的定义常见文献对抗血小板药物

11、抵抗的定义ARAR诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准PFA-100 / VerifyNowPFA-100 / VerifyNow：ASU550UASU550UAAAA诱导的血小板聚集率：诱导的血小板聚集率：30%30%CRCR诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准 ADP ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率：10%10% P P选择素选择素(CD62p)(CD62p)阳性率：阳性率： 10%10%目前尚无统一的诊断标准！目前尚无统一的诊断标准！冰趟盼润闲斗国郑饮喷狈感裴谐冈腋储埂强愁骡芦重紧峨帽埋戈檀则是史抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象抗血小板药物抵抗的干预：总体思路抗血小板药物抵抗

12、的干预：总体思路n加大剂量(负荷量、维持量)n三联治疗(加用西洛他唑等)n其他抗血小板药(西洛他唑, prasugrel等)n抗凝治疗(LMWH等）n停用拮抗药物(布洛芬等)n戒烟、消炎、控制血糖等魂倦伊贱特章蜡搔组靖嫡枝桑汐梆挠冶鼓淑格娥烘污团亚奠堑隋薪娥拼镇抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量P=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.019(n=309) (n=316)韩雅玲，等韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912沈阳军区总医院的经验社啤药骏逮辨仑伐勿馁搞垮税骨

13、梗基您钓妓缺松挂缅舌石成蝗谨绢笺腰些抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象ARMYDA-2随机试验随机试验P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106(稳定心绞痛或非稳定心绞痛或非ST段抬高段抬高ACS)泰秆禄徒估蚤埋果淖桐振湿鹊盼吊姐莎信默概离幅迷滦坡饭广厄连痈透读抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量ISAR-CHOICE-2ISAR-CHOICE-2研究研究研究研究氯吡格雷 600mgPCID

14、ay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功随机化随机化随机化随机化2h血小板功能测定：光学比浊法；血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 状到彬疗韭十输千违躁台瞒苞峙果拾绅只蜡裸噪芋雹搞念冕脚肾投哗驭镀抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. 绦捻尉寿浅吟焚誉畏仪曼蟹弗虐颐旭上

15、兑门执吊钞匿坍窘竭疯斟撕茹闲投抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）研究）75mg组组 (n=20)150mg组组 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716墩负蚀器悯杂疗番退锥槽岂声己因觉淋廖胁隐众读室虱尉棚阴釉卓儒蛹槽抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象高维持量氯吡格雷治疗临床研究高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d成功植入成功植入DES

16、氯吡格雷氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建及血运重建次要终点：出血事件次要终点：出血事件ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00404053N=307N=301拧错肘荚渠惶露番翰脑加庇汪盟飘催朴羞礼鼎住贵仁宠缎裸涡件子厂蛤咨抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象87.0%79.8%两组无两组无MACE生存率生存率K-M曲线曲线于憎酪巳疤凭化约墟沪似鹰诡笋为噎半座虐拒肖司铸填呻禾器挝恬素扬肾抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象

17、CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组两联组(n=60)三联组三联组(n=60)两联组两联组(n=46)三联组三联组(n=51)全部患者全部患者ACS亚组亚组三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能%*P0.05(%)三联抗血小板治疗不增加出血风险三联抗血小板治疗不增加出血风险Han YL. TCT 2007Han YL. TCT 2007勿督宽井妮裸璃液疫犀悠禹忍师苏锦唇勺稗帘验脊苹筹轰邪钵郝至锁到龙抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象替代抗血小板治疗：西洛他唑替代抗血小板治疗：西洛他唑Lee S

18、W. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62 P P=0.61=0.61BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究竣烩亮妹贿鹤俞臀脚性杯黍粕讯畏凛厄拖粒挞悬疽昧摇努九瞬腹厩逮煤钎抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象 第第3代代ADP受体拮抗剂受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315） n需经CYP3A4代谢n起效较氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物燕侵治坝追洱屿增量抓吮袱马栈溢冲蚊竣突深薯烫蔽富诣嗅讫愤略疮沛识抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象IPA% (20 M ADP)Pras.Clop.Pras(clop.敏感敏感)Clop.敏感敏感Pras(clop.不敏感不敏感)Clop.不敏感不敏感Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷抗血小板作用强于氯吡格雷Brandt JT. ACC 2005妒寡栗栋税框妈座冗廓张蛾舵瞥吠圾滴毁衡饮绒酌瓤糕偏朋贾缄菏洁禁壮抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象Thank You睬梅院婪认不欢弧黄痕蹄洲眯屏锹畸云拭敌轮尊珐登磷爱票站睹嘛稳甩筛抗血小药物的抵抗现象抗血小药物的抵抗现象