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1、第十九章第十九章 抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药123【学习目标学习目标】 识别非强心苷类正性肌力药、血管紧张素转化酶抑制药、减轻心脏负荷药、识别非强心苷类正性肌力药、血管紧张素转化酶抑制药、减轻心脏负荷药、受体阻断药抗心功能不全的作用特点。受体阻断药抗心功能不全的作用特点。领会强心苷类药物的作用及机制、用途、毒性反应及其防治措施。领会强心苷类药物的作用及机制、用途、毒性反应及其防治措施。描述慢性心功能不全的病理生理过程。描述慢性心功能不全的病理生理过程。慢性心功能不全（congestive heart failure，CHF)又称充血性心力衰竭，是各种病因引起的心室重构、心肌收缩与舒张
2、功能障碍，心脏泵血功能减退，所形成的动脉缺血、静脉淤血的一种临床综合征。CHF时，心肌的结构与功能均发生变化，出现心血管重构，心率、心脏前后负荷及耗氧量增加。同时，神经内分泌的变化还表现在交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，致血管紧张素增加，进一步加剧心脏功能障碍（图19-1）。随着心血管系统疾病发病率的增高及人口趋于老龄化，慢性心功能不全的发病逐渐增多，致残率和致死率较高。目前药物治疗是主要的治疗手段。慢性心功能不全发病机制与药物作用环节第一节 正性肌力作用药一、强心苷类强心苷（cardiac glycosides）是一类选择性作用于心脏，加强心肌收缩力和影响心肌电生理
3、特性的苷类化合物，目前在临床上使用的有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷(digitoxin)、毛花苷丙(lanatoside C)及毒毛花苷k(strophanthin k)等，其中以地高辛最为常用。【体内过程】 强心苷类的体内过程主要与其脂溶性有关，脂溶性低的药物【药理作用】1.正性肌力作用（加强心肌收缩力）强心苷对心脏有高度选择性，其正性肌力作用表现以下特点：（1）缩短收缩期（2）增加衰竭心脏的输出量（3）降低衰竭心脏耗氧量2.负性频率作用（减慢心率）3.负性传导作用（减慢传导）【作用机制】 治疗量的强心苷能选择性与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合，适度地抑制该酶的活
4、性，使Na+-K+交换受阻，细胞内的Na+浓度升高，促进了潜在的Na+-Ca2+交换，使Ca2+内流增加，储Ca2+和释放Ca2+增加，故心肌细胞内Ca2+浓度升高，通过兴奋-收缩耦联作用使心肌收缩力增强。而中毒量的强心苷，过度地抑制Na+-K+-ATP酶的活性，使细胞内的Na+和Ca2+大量增加，致胞内Ca2+ 增加，诱发心肌细胞后除极触发活动；同时K+量明显减少，使细胞内缺K+，导致心肌细胞自律性增高，传导减慢，易致心律失常。【临床用途】1.慢性心功能不全强心苷类药物是治疗慢性心功能不全的主要药物，但对不同原因所致者，疗效有一定的差异。2.治疗某些心律失常（1）心房颤动（2）心房扑动（3）
5、阵发性室上性心动过速【毒性反应与防治】强心苷是一类治疗指数较低的药物，一般治疗量已经接近中毒量的60%。1.中毒反应（1）消化系统反应较为常见，表现为厌食，恶心、呕吐、腹泻等是强心苷中毒的先兆症状。应注意与强心甙用量不足心衰未受控制所致的胃肠道症状相鉴别。（2）神经系统反应主要有头痛，头晕、乏力、失眠、谵妄、视觉障碍，如黄视、绿视、视物模糊等。色视是强心苷中毒的先兆症状，可作为停药的指征。（3）心脏毒性反应是最严重的中毒反应，可发生各种类型的心律失常，以室性早搏和房室传导阻滞最为常见，也可出现窦性心动过缓。室性心动过速最为严重，一旦发生应立即抢救，否则可发展为心室纤颤。2.中毒防治（1）预防：
6、避免中毒的诱因，如高血钙，低血钾、低血镁及缺氧。警惕中毒的先兆症状，如厌食、色视、早搏及窦缓（低于60次/分）等，一旦出现，应及时减量和停药。心电图及强心苷血药浓度的监测则有更重要的诊断意义。（2）治疗：快速型心律失常：氯化钾是治疗强心苷中毒所致的快速型心律失常的有效药物。钾离子与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，阻止毒性症状进一步的发展。苯妥英钠能抑制室性心律失常，因能与强心苷竞争性争夺Na+-K+-ATP酶而产生解毒效果。利多卡因对心室颤动更好，对严重中毒者可使用地高辛抗体Fab片段，可把强心苷从Na+-K+-ATP酶的结合中心解离出来，疗效迅速可靠，每毫克地高辛需用80mgFab拮抗。心
7、动过缓、传导阻滞可用阿托品治疗。【给药方法】1.先全效量再用维持量这是传统用法，分为两步，既先获足够效应而后维持之。用药先给全效量即“洋地黄化”，而后逐日给予维持量。2.逐日恒量给药法逐日给恒定剂量的药物，经45个t1/2后就能在血中达到稳态浓度。二、非苷类正性肌力药（一）磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）和维司力农（vesnarinone） 磷酸二酯酶是cAMP降解酶，抑制此酶活性将增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，用药后能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量，缓解CHF症状。 临床短期用于治疗急性重症CHF，可明显改善心功能，缓解症状，提高运动耐力。（
8、二）受体激动药多巴酚丁胺（dobutamine）主要激动心脏1受体，能明显增强心肌收缩力，增加心输出量，改善泵血功能，但对2受体及1受体作用弱，临床用于心肌梗死后的CHF患者。异布帕明（ibopamine）作用与多巴胺相似，激动多巴胺受体及1和1受体。加强心肌收缩力，降低外周阻力，增加心输出量。同时舒张肾血管，增加肾血流量，有显著利尿作用。故能缓解CHF症状，改善心功能，疗效与地高辛相似。第二节 减轻心脏负荷药一、利尿药利尿药是治疗CHF的基本药物，包括中效能的噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）和高效能的呋塞米及低效能的螺内酯、阿米洛利等。【药理作用及作用机制】 排钠利尿，减少血容量和回心
9、血量，降低心脏前后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿，对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。【临床用途】 轻度CHF单用噻嗪类；中度CHF袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用；而重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿则用呋塞米治疗。二、血管舒张药血管扩张药通过舒张容量血管（静脉），降低心脏前负荷，静脉淤血症状减轻；舒张阻力血管（小动脉），降低心脏后负荷，动脉系统缺血改善；心脏前后负荷降低，可改善泵血功能。常用以下药物：主要舒张小动脉包括硝苯地平、氨氯地平、肼屈嗪、卡托普利等。用于心排出量明显减少，外周阻力高的CHF患者。主要舒张静脉包括硝酸甘油。用于肺静脉淤血症状明显和伴
10、有心肌缺血的CHF患者。舒张小动脉和小静脉包括硝普钠、哌唑嗪。用于心输出量低，肺静脉压高、肺淤血的CHF患者。第三节 血管紧张素转化酶抑制药药物包括卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril）、西拉普利（cilazapril）及贝那普利（benazapril)等。【药理作用及作用机制】 减少Ang生成，扩张外周血管，减轻心脏的后负荷；降低醛固酮的分泌，减轻钠水潴留，使回心血量减少，心脏的前负荷减轻；减少组织中Ang，阻止或逆转心血管重构，改善心功能。此外，ACE抑制药还可抑制交感神经活性，减少去甲肾上腺素的释放，恢复CHF时下调的受体数目，提高副交感神经的张力。【临床用途】
11、治疗心功能不全，尤以重症及难治性心衰以及高血症伴心功能不全者。临床常与利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基本药物。【不良反应】 干咳、血管神经性水肿、皮疹、味觉缺乏、血钾升高、脱发等。因对胎儿有害孕妇禁用。第四节 受体阻断药该类药物包括：卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（hisoprolol）及美托洛尔（metoprolol）。【药理作用及作用机制】阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性。上调受体数目，恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性。抑制RAAS的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量，逆转心室重构，改善心功能。减慢心率，延长左室充盈时间，增加心
12、肌血流灌注。抗心律失常作用，降低CHF猝死的发生率。卡维地洛阻断受体，降低后负荷。降低心肌细胞内的Ca2+量和自由基，减少心肌细胞的损伤和死亡。【临床用途】目前临床主要用于扩张型及缺血性CHF，改善心功能，阻止症状恶化，也用于CHF伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等，可降低心律失常及猝死的发生率，注意从小剂量开始，加用合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）可消除其负性肌力作用。严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。思考 1治疗慢性心功能不全的药物有哪几类？各举一药名。2强心苷正性肌力的作用机制是什么？3简述强心苷治疗房颤和房扑的药理学依据。4.强心苷类药物过量中毒的指针有哪些？如何防治？
