定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药的应用

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1、定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用1定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPKPopPK） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmac

2、odynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）2定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及涉及学科学科 解剖学、生理学和病理学解剖学、生理学和病理学 药理学药理学 临床治疗学临床治疗学 生物统计学生物统计学 管理与法规科学管理与法规科学 计算机科学计算机科学3新药研制的分期新药研制的分期4当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制

3、所处的严峻环境 成本与时间成本与时间10,00030,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床约需15年平均10亿美元5当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 成本逐年上升，产出逐年下降成本逐年上升，产出逐年下降6当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 反映景气水平的制药指数一路下滑反映景气水平的制药指数一路下滑7当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 新药上市越来越难（社会关注，科学标准）新药上市越来越难（社会关注，科学标准）8当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 进入进入I I期和期和II II期的药物依然面临高幅淘汰期的药物依

4、然面临高幅淘汰905101520 yr专利保护开始专利保护开始产品上市产品上市专利结束专利结束研发到批准（年）研发到批准（年）上市后时间（年）上市后时间（年）药物药物11.48.6其他产品其他产品1.5 18.5当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 上市后的专利保护较一般产品短上市后的专利保护较一般产品短10当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫11“It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, but

5、 the ones most responsive to change”Charles Darwin“能能够存活下来的种属，既不是最存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最壮的也不是最聪慧的，而是那慧的，而是那些些对于于变化能化能够产生生应对的。的。”面对当前新药研制所处的严峻环境面对当前新药研制所处的严峻环境 我们应该，并且能够做什么？我们应该，并且能够做什么？12出路在哪里？出路在哪里？ 生物技术药物生物技术药物 强调和应用生物标记物强调和应用生物标记物 （BiomarkersBiomarkers） “基于模型的药物开发基于模型的药物开发”（ModelBasedModelBasedDrugD

6、evelopmentDrugDevelopment，MBDD)MBDD) 增加对于增加对于“收益收益/ /风险风险”的理解和权衡的理解和权衡 13定量药理学定量药理学PharmacometricsPharmacometrics14定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacoki

7、netics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）15定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及涉及学科学科 解剖学、生理学和病理学解剖学、生理学和病理学

8、药理学药理学 临床治疗学临床治疗学 生物统计学生物统计学 管理与法规科学管理与法规科学 计算机科学计算机科学16定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 It is only when It is only when mathematics applied to it mathematics applied to it that a science is mature.that a science is mature.一种科学只有在成功地运用数一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。学时，才达到

9、臻于成熟的地步。 拉法格拉法格: :忆马克思忆马克思17定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 主要应用领域（模型化与仿真）主要应用领域（模型化与仿真） 新药研究与开发新药研究与开发 临床合理用药临床合理用药 药物药物- -药物间相互作用药物间相互作用 计算方法计算方法 计算机应用软件计算机应用软件18定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革历史沿革 1970 1970年代年代- -Pharmacometrics

10、Pharmacometrics 1970 1970年代年代- -群体药物动力学群体药物动力学/NONMEM/NONMEM 1970/80 1970/80年代年代- -药物动力学药物动力学/ /药效动力学药效动力学 美国的美国的FDA/CDERFDA/CDER 1987- 1987-生物药剂学部门生物药剂学部门（Division of Division of BiopBiopharmacharmace eutiuticscs） 2009- 2009-定量药理学部门定量药理学部门（Division of PharmacometricsDivision of Pharmacometrics）19定量

11、药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革历史沿革 ( (中国中国) ) 1980- 1980-中国数学药理学会成立中国数学药理学会成立- - quantitative pharmacologyquantitative pharmacology- 每每2 2年举办一届全国数学药理学学会年举办一届全国数学药理学学会- 每年每年1 1届数学药理学讲习班届数学药理学讲习班 研制的计算机软件研制的计算机软件- 3P87, 3P97, DAS- 3P87, 3P97, DAS等等20定量药理学定量药理学(Pharm

12、acometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD）

13、模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）21生物药剂学生物药剂学研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。因素与药效之间相互作用的学科。因素与药效之间相互作用的学科。

14、因素与药效之间相互作用的学科。药药物因素物因素生物因素生物因素吸收（吸收（A A） or or or or 分布（分布（D D） or or or or 代代谢谢（M M） or or or or 排泄（排泄（E E） or or or or 2222生物药剂学生物药剂学吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄(ADME(ADME过程过程) )2323药物经消化道的吸收过程药物经消化道的吸收过程2424影响药物消化道吸收的因素影响药物消化道吸收的因素l l药物方面影响药物方面影响药物方面影响药物方面影响1. 1. 1. 1. 药物的理化性质药物的理化性质药物的理化性质药物的理化性质解离度、

15、脂溶性、晶型、旋光度解离度、脂溶性、晶型、旋光度解离度、脂溶性、晶型、旋光度解离度、脂溶性、晶型、旋光度2. 2. 2. 2. 制剂因素制剂因素制剂因素制剂因素崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺l l机体方面影响机体方面影响机体方面影响机体方面影响1 1 1 1胃排空及肠蠕动功能胃排空及肠蠕动功能胃排空及肠蠕动功能胃排空及肠蠕动功能 2 2 2 2血流量血流量血流量血流量 3 3 3 3首过效应（首过效应（首过效应（首过效应（first-pass effectfirst

16、-pass effectfirst-pass effectfirst-pass effect） 4 4 4 4药物转运蛋白药物转运蛋白药物转运蛋白药物转运蛋白2525P-P-P-P-糖蛋白（糖蛋白（糖蛋白（糖蛋白（P-P-P-P-gpgpgpgp）的底物）的底物）的底物）的底物 2626药物的分布药物的分布l l组织血流量组织血流量组织血流量组织血流量l l药物的组织亲和力药物的组织亲和力药物的组织亲和力药物的组织亲和力l l血浆蛋白结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合l l体液的体液的体液的体液的pHpHpHpH和药物的理化性质和药物的理化性质和药物的理化性质和药物的理化性质l l体内屏

17、障体内屏障体内屏障体内屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障血眼屏障血眼屏障血眼屏障血眼屏障2727血脑屏障血脑屏障2828药物药物I I相生物转化反应的主要例子相生物转化反应的主要例子 药物的代谢药物的代谢2929IIII相生物转化反应的主要药物相生物转化反应的主要药物 药物的代谢药物的代谢3030影响药物生物转化因素影响药物生物转化因素l l遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素l l肝药酶的诱导剂和抑制剂肝药酶的诱导剂和抑制剂肝药酶的诱导剂和抑制剂肝药酶的诱导剂和抑制剂l lP-P-P-P-糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白l l其他因素其他因素其他因素其他因素年龄、疾病、

18、心、肝及肾脏疾病、血流量年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量 3131药物的排泄药物的排泄3232生物药剂学研究内容的归纳总结生物药剂学研究内容的归纳总结药药物因素物因素生物因素生物因素吸收（吸收（A A） or or or or 分布（分布（D D） or or or or 代代谢谢（M M） or or or or 排泄（排泄（E E） or or or or 3333定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药

19、剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulati

20、on, M&SM&S）34群体药物动力学的基本原理群体药物动力学的基本原理及其应用及其应用3535研究群体药物动力学的目的研究群体药物动力学的目的- -更加更加深入完整深入完整地了解药物的体内过程地了解药物的体内过程l观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 l观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响l分别评估个体间、个体内随机变异性的影响3636群体群体亚群体亚群体i个体个体j药物动力学中群体、亚群体与个体的关系药物动力学中群体、亚群体与个体的关系群体群体亚群体亚群体个体个体3737l l某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW)

21、呈正相关关系。X, VivKXo 群体药物动力学群体药物动力学模型与传统药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较一室模型静脉给药模型的比较一室模型静脉给药3838普通药物动力学表达方法普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW: 体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异3939群体药物动力学表达方法群体药物动力学表达方法i:i:亚群体序号亚群体序号pop:pop:群体群体j:j:个体序号个体序号 : : 参数的参数的个体间变异个体间变异k:k:浓度值序号浓度值序号 : : 模型误差模型误差( (个体内个体内/ /实验间变异实验间变异) )4040对

22、对药物药物体内过程可能产生影响的因素体内过程可能产生影响的因素 - -群体药物动力学的研究对象群体药物动力学的研究对象 固定效应因素固定效应因素 - -个体间差异个体间差异 随机效应因素随机效应因素 - -个体间差异、个体内个体间差异、个体内/ /实验间差异实验间差异4141固定效应因素固定效应因素 - -可测量可测量, ,相对稳定相对稳定 生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶)等 病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等4242固定效应因素对药物体内过程的影响方式固定效应因素对药物体内过程的影响方式 连续性

23、变化因素 - -年龄、体重、肝肾功能等年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 - -种族、嗜好、性别等种族、嗜好、性别等4343对对药物药物体内过程可能产生影响的因素体内过程可能产生影响的因素 - -群体药物动力学的研究对象群体药物动力学的研究对象 固定效应因素固定效应因素 - -个体间差异个体间差异 随机效应因素随机效应因素 - -个体间差异、个体内个体间差异、个体内/ /实验间差异实验间差异4444随机效应因素随机效应因素 - -难以测量难以测量, ,但符合某种分布特征但符合某种分布特征个体间随机变异 : N(0, 2)个体内/实验间随机变异 : N(0, 2) 未知的生理病理状态、无法

24、测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差4545个体间随机变异因素个体间随机变异因素 ( (EtaEta) ) 对药物体内过程的影响对药物体内过程的影响4646参数个体间变异的分布特征参数个体间变异的分布特征- -正态分布与对数正态分布正态分布与对数正态分布4747个体间随机变异 : N(0,2)PpopiPpopi: : 亚群体亚群体i i的参数典型值的参数典型值 ijij : : 个体间个体间随机变异随机变异P Pijij: : 亚群体亚群体i i个体个体j j的参数个体值的参数个体值4848个体内个体内/ /实验间随机变异因素实验间随机变异因素 (Eps

25、ilon)(Epsilon)所反映的模型误差所反映的模型误差4949个体内/实验间随机变异 :N(0,2)i:i:亚群体序号亚群体序号YobsYobs：观测值：观测值j:j:个体序号个体序号YpredYpred: :预测值预测值k:k:浓度值序号浓度值序号 : :模型误差模型误差( (个体内个体内/ /实验间变异实验间变异) )5050药物动力学中的常用研究方法药物动力学中的常用研究方法 简单合并数据法与简单平均数据法(NPD与NAD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。 标准两步法 (STS)第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个体的药物动力学参数第二步:

26、由个体参数求算群体平均, 方差和协方差等。5151最小二乘法与扩展最小二乘法 (OLS与ELS)药物动力学中药物动力学中模型拟合模型拟合常用常用算算法法贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率) 5252个体内模型(Intra-Indv/Inter-OccasionIntra-Indv/Inter-Occasion)个体间模型(Inter-Indv)群体药物动力学模型群体模型的构成5353群体药物动力学的特点-NONMEM法 对于富集或稀疏数据组(rich or sparse dat

27、a set)的分析 各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机变异水平的定量评估 临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究5454群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用临床药学 治疗药物监测新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真5555特殊人群临床药物动力学特征特殊人群临床药物动力学特征l儿童儿童 新生儿新生儿 学学龄期前后的儿童期前后的儿童l老年人老年人l妊娠与哺乳期妊娠与哺乳期妇女女 妊娠期用妊娠期用药 哺乳期用哺乳期用药l特殊嗜好人群特殊嗜好人群 吸烟者吸烟者 饮酒者酒者5656儿童用药儿童用药l严格掌握适格掌握适应证，

28、精心挑，精心挑选药物物 l根据儿童特点，根据儿童特点，选择给药途径途径 l根据儿童不同根据儿童不同阶段，段，严格掌握用格掌握用药剂量量 l根据儿童生理特点，注意根据儿童生理特点，注意给药方方法法l严密密观察儿童用察儿童用药反反应，防止，防止产生不良反生不良反应 5757婴幼儿和儿童与成人剂量的折算婴幼儿和儿童与成人剂量的折算小儿年小儿年龄龄相当于成人相当于成人用量比例用量比例小儿年小儿年龄龄相当于成人相当于成人用量比例用量比例出生出生1 1月月1/181/181/141/142 2岁岁4 4岁岁1/41/41/31/31 1月月6 6月月1/141/141/71/74 4岁岁6 6岁岁1/31

29、/32/52/56 6月月1 1岁岁1/71/71/51/56 6岁岁9 9岁岁2/52/51/21/21 1岁岁2 2岁岁1/51/51/41/49 9岁岁1414岁岁1/21/22/32/35858老年人的临床药物动力学老年人的临床药物动力学 老年人的老年人的药动学特点学特点 吸收吸收 口腔粘膜吸收、胃口腔粘膜吸收、胃肠道吸收、皮下和肌内注射道吸收、皮下和肌内注射 分布分布 代代谢 排泄排泄 老年人用老年人用药的一般原的一般原则 掌握用掌握用药指征，用指征，用药合理恰当合理恰当 严格遵循格遵循个体化个体化原原则，审慎探索慎探索“最佳最佳”剂量量5959妊娠期用药的药物动力学妊娠期用药的药物

30、动力学l 妊娠期母体妊娠期母体药动学学 ADMEl 胎胎盘的的药物物转运与代运与代谢 胎胎盘的的药物物转运运 影响因素影响因素 胎胎盘的的药物代物代谢 胎胎盘的的药物吸收物吸收l胎儿的胎儿的药动学学l药物通物通过胎胎盘的影响因素的影响因素 胎胎盘因素因素 母体母体药物物动力学力学过程程 药物理化性物理化性质 药物的脂溶性和解离度、物的脂溶性和解离度、药物分子的大小物分子的大小6060妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变系系统功能功能生生 理理 改改变系系统功能功能生理改生理改变心血管系心血管系统心心输出出3030一一5050血液系血液系统血血浆容量容量5

31、050心率心率2020红细胞胞18-30%18-30%搏出搏出 10%10%血血浆白蛋白白蛋白3030动脉脉压血血浆脂脂质66%66%血流量血流量呼吸系呼吸系统潮气量潮气量40%40% 子子宫到到500m1500m1呼吸呼吸频率率 肾60608080胃胃肠道系道系统胃胃张力运力运动 肝肝或或75%75%肠运运动 皮肤皮肤600600一一700700肾功能功能肾小球小球滤过率率5050机体机体水水脂肪脂肪 6161哺乳期用药的药物动力学哺乳期用药的药物动力学l药物的乳汁分泌物的乳汁分泌 药物的脂溶性、分子量、蛋白物的脂溶性、分子量、蛋白结合率、乳母体内合率、乳母体内药物物浓度、血度、血浆/乳汁的

32、乳汁的pH差差l乳汁和乳汁和婴儿体内的儿体内的药物物浓度度l哺乳期禁用和慎用的哺乳期禁用和慎用的药物物l禁用于哺乳期的外用禁用于哺乳期的外用药物物l哺乳期合理用哺乳期合理用药原原则6262妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变药物物母体血母体血浆浓度度乳汁乳汁药物物浓度度乳儿血乳儿血浆浓度度青霉素青霉素G G60601201205 535350.20.21.01.0差异差异显著著氨氨苄青霉素青霉素202035355 510100.50.51.01.0氯丙丙嗪1 10.30.30.050.050.10.1异烟异烟肼6 612126 612123 36 6差异

33、不差异不显著著链霉素霉素20203030101030300.010.010.020.02苯巴比妥苯巴比妥202050502020505010102020安定安定0.50.51.51.50.20.21.01.00.20.20.80.8红霉素霉素5 5202020205050101020206363其它特殊人群的临床药物动力学其它特殊人群的临床药物动力学吸烟者的吸烟者的临床床药物物动力学力学 ADME的影响的影响 药效的影响效的影响饮酒者的酒者的临床床药物物动力学力学 ADME的影响的影响 药效的影响效的影响肥胖者的肥胖者的临床床药物物动力学力学 ADME的影响的影响 药效的影响效的影响6464肥

34、胖者体内药代动力学的特征肥胖者体内药代动力学的特征发发生生变变化的化的药药代代动动力学力学项项目目变变化化趋势趋势 举举例例蛋白蛋白结结合合酸性酸性药药碱性碱性药药不不变变或下降或下降不不变变或升高或升高血血浆浆中游离脂肪酸增加中游离脂肪酸增加a a1 1酸性蛋白增加酸性蛋白增加分布容分布容积积明明显显增加增加脂溶性脂溶性药药物分布容物分布容积积增加增加肾肾血流量血流量增加增加水溶性水溶性药药物尿中排泄增加物尿中排泄增加肾肾小管分泌小管分泌增加增加氨基糖苷氨基糖苷类类和万古霉素的排泄增加和万古霉素的排泄增加CYP3A4CYP3A4活性活性下降下降三三唑仑唑仑的清除率下降的清除率下降CYP2E1

35、CYP2E1活性活性增加增加氯羟苯苯恶唑等的等的清除率增加清除率增加葡葡醛醛酸酸结结合活性合活性增加增加奥沙西泮的清除率增加奥沙西泮的清除率增加6565疾病状态下的临床药物动力学特征疾病状态下的临床药物动力学特征肝脏功能异常肝脏功能异常肝脏功能异常肝脏功能异常 CYP含量和活性下降含量和活性下降 肝清除率下降肝清除率下降 药物与血物与血浆蛋白蛋白结合率降低合率降低 肝血流量减少肝血流量减少 首首过效效应低下和生物利用度增加低下和生物利用度增加6666疾病状态下的临床药物动力学特征疾病状态下的临床药物动力学特征肾脏功能异常肾脏功能异常肾脏功能异常肾脏功能异常l 药物的吸收减少以及生物利用度改物的

36、吸收减少以及生物利用度改变l 药物的血物的血浆蛋白蛋白结合率以及分布容合率以及分布容积的改的改变l 药物的代物的代谢发生改生改变 l 药物的排泄物的排泄发生改生改变l 机体机体对药物的感受性物的感受性发生改生改变l 血液透析血液透析对药代代动力学的影响力学的影响6767疾病状态下的临床药物动力学特征疾病状态下的临床药物动力学特征充血性心力衰竭和心肌梗死充血性心力衰竭和心肌梗死充血性心力衰竭和心肌梗死充血性心力衰竭和心肌梗死 药物吸收减少物吸收减少 表表观分布容分布容积减少减少 药物的代物的代谢能力下降能力下降 脏器血流减少，器血流减少，药物消除物消除变慢慢 首关效首关效应减少、生物利用度增加减

37、少、生物利用度增加6868疾病状态下的临床药物动力学特征疾病状态下的临床药物动力学特征内分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病l 甲状腺疾病甲状腺疾病 甲状腺功能亢甲状腺功能亢进和低下和低下时药物物动力学的改力学的改变 甲亢和甲低甲亢和甲低时药物物动力学力学变化的化的临床意床意义l 糖尿病糖尿病 血血浆蛋白蛋白结合减少合减少 代代谢酶活性下降活性下降 肾清除率增加清除率增加6969治疗药物监测治疗药物监测治治疗指数低指数低在治在治疗浓度范度范围内存在非内存在非线性性药物物动力学特征力学特征血血药浓度个体差异大，如地高辛、他可莫司等度个体差异大，如地高辛、他可莫司等病人某种病理状况（如肝、病人某

38、种病理状况（如肝、肾功能功能损伤、蛋白水平降低等）、蛋白水平降低等）导致体内致体内过程程发生生显著改著改变需要需要长期使用期使用合并用合并用药产生相互作用生相互作用导致致药物物动力学特征改力学特征改变怀疑疑药物中毒物中毒7070临床监测药物品种临床监测药物品种类别类别药药物物强强心苷心苷类类地高辛地高辛抗心律失常抗心律失常药药胺碘胺碘酮酮抗抗癫痫药癫痫药苯巴比妥、苯妥英苯巴比妥、苯妥英钠钠、丙戊酸、丙戊酸钠钠、酰酰胺咪胺咪嗪嗪三三环类环类抗抑郁抗抑郁药药阿米替林、丙咪阿米替林、丙咪嗪嗪抗躁狂抗躁狂药药锂盐锂盐抗哮喘抗哮喘药药氨茶碱氨茶碱抗生素抗生素阿米卡星、阿米卡星、庆庆大霉素、妥布霉素、奈替

39、米星、万古霉素大霉素、妥布霉素、奈替米星、万古霉素抗抗肿肿瘤瘤药药甲氨蝶呤、氟尿甲氨蝶呤、氟尿嘧啶嘧啶免疫抑制免疫抑制剂剂环孢环孢霉素、他克莫司、西霉素、他克莫司、西罗罗莫司、莫司、吗吗替麦考酚替麦考酚酯酯7171群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用临床药学临床药学 治疗药物监测治疗药物监测肾移植病人应用环孢肾移植病人应用环孢A A的的群体药物动力学研究群体药物动力学研究7272NONMEMNONMEMDose, Conc.,Dose, Conc.,PatientPatient Info InfoModel ValidationModel ValidationFinal Pop PK Mo

40、delFinal Pop PK ModelCsACsA Population PopulationModel BuildingModel BuildingC-TDMC-TDMDose IndividualizationDose Individualizationby Simulationby Simulation研究目的研究目的以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药7373群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型初始结构模型 随机误差模型随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型正向模型化建立全量模型(p0.05

41、)(p0.05) 逆向模型化建立最终模型逆向模型化建立最终模型(p0.005)(p0.005) 最终模型的校验 内部验证内部验证 外部验证外部验证7474实验设计实验设计对象: 成年肾移植病人给药: 100550 mg/日采样时间: C0, C2 模型化工具: NONMEM7575固定效应因素的背景分析固定效应因素的背景分析7676环孢环孢A A原始血药浓度原始血药浓度- -时间曲线时间曲线 ( (部分部分) )7777个体间个体间/ /个体内变异模型个体内变异模型Base ModelStatistical Model & Residual Random Effect ModelFixed E

42、ffect (Covariate) Model7878模型化过程的过程CovariatesOFVP-valueCovariatesOFVP-valueForward InclusionBackward EliminationPOD-366.320.001TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001CBW-55.2260.05INHI52.9550.001Age-48.850.05Age57.1550.001INHI-55.5510.05CBW78.8480.001HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001ALT-10.810.05POD134.260.05HGHT

43、-2.4370.05ALP-2.4340.05GGT-1.2610.05DRUG-1.060.057979CsA 最终群体药物动力学模型Inter-indv: CVCL = 19.7%CVKA = 179%Intra-indv: Prop = 30.8%Addt = 42.4 ng/mL8080OBS vs. PRED & IPREDWRES vs. PRED, TIME & ID8181Inter-Indv Variability versus Covariates Base Final Base FinalBase Final Base Final8282NONMEMNONMEM法与刀切法

44、计算结果的比较法与刀切法计算结果的比较 NONMEM estimate Jackknife estimateParameterEstimateSE95% C.I.EstimateSE95% C.I.CL/FTV (L/h)28.50.93226.7 -30.328.50.84926.6-30.4V/FTV (L)1335.36122 - 1441342.848127-140fPOD 1.240.210.830 - 1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168 - 0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.11

45、9 - 0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126 - 0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14 - 3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132 - 0.2920.220.0490.108-0.332模型验证（内部）8383基础模型与最终模型预测误差的比较Base modelFinal modelME (ng/mL) (95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8 10.8)(-17.4 12.84)MSE (ng/mL)22735923387 (95%C.I.

46、)(22408 32310)(18820 27953)RMSE (ng/mL) (95%C.I.)115.1101.1(103.5 126.9)(89.7 112.4)SPE Value (95%C.I.)-0.05 (-0.04 - 0.14) S.D.-0.97模型验证（外部）8484CsA群体药物动力学模型的临床应用模型仿真模型仿真个体化给药个体化给药8585通过软件通过软件C-TDMC-TDM进行给药个体化进行给药个体化Covariant InfoTest Dose12 ObservationsIndividual ParametersSimulated Individual Conc

47、entration w/ 90% C.I.C-TDMSuggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Model by NONMEM8686查找添加删除修改预测校正结果打印报告C-TDM中各功能模块8787Prediction Curves by C-TDM (single dose)- population, sub-population and individual predictions- population, sub-population and individual predictions8888Simul

48、ation Curve by C-TDM w/ 90% C.I.89899090群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用临床药学 治疗药物监测新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真9191某药物的I期临床群体药物动力学研究9292血药浓度-时间曲线与志愿者背景信息9393基础模型中各固定效应因素基础模型中各固定效应因素之间的关系之间的关系9494基础模型的选择（一、二、三室）9595基础模型的药物动力学参数9696基础模型的图形评价9797基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系9898体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较Model 302: Be

49、fore BW adjustment for V1Model 312: After BW adjustment for V19999模型化过程100100最终群体药物动力学模型101101最终群体药物动力学模型的参数最终群体药物动力学模型的参数102102最终模型的图形评价103103最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线104104最终模型的内部验证以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数NONMEM法与Jackknife法所得参数的比较105105最终模型的外部验证建模组建模组与验证组志愿者背景信息的比较与验证组志愿者背景

50、信息的比较106106定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD

51、& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）107血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系 直接效应模型直接效应模型 (Direct Effect (Direct Effect ModedelModedel) ) 生物相模型生物相模型 ( (BiophaseBiophase Model) Model) 间接效应模型间接效应模型 (Indirect Response Model, (Indirect Response Model, IDR

52、)IDR) 其它模型其它模型108 全或无反应，分级反应（非连续型反应）全或无反应，分级反应（非连续型反应） 梯度反应（连续型反应）梯度反应（连续型反应） 单剂量效应单剂量效应血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系109Drug Response Curves1) Curve A2) Curve B- 逆时针滞后回线逆时针滞后回线 (counter-clockwise hysteresis loop)3) Curve C- 顺时针滞后回线顺时针滞后回线 (clockwise hysteresis loop)1101) Curve A1112) Curve B-Counter-cloc

53、kwise hysteresis loop 作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官 药效不是直接反应药效不是直接反应 药效来自于某一活性代谢产物药效来自于某一活性代谢产物 与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切1123) Curve C-Clockwise hysteresis loop 急性耐受性，去敏化负反馈调节急性耐受性，去敏化负反馈调节 测定的是一没有活性的代谢产物测定的是一没有活性的代谢产物 单剂量效应单剂量效应113Pharmacodynami

54、c Model Michaelis-Menten Equation114Pharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation)115Pharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation)116Pharmacodynamic Model Emax, EC50, and 117C=0CEC50Pharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation)118Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model Biophas

55、e for time delay in PD effect119Basic AssumptionsBiophase model120Basic Assumptions-Equations121Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Four possible PD models122Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Expected Responses For the four models123TranscriptionTranslationCYP3A1 protei

56、nDegradationCYP3A1 GENEREInducerPXRmRNADegradationSPHepatocyte+CytoplasmNucleusMetaboliteDMEDME: drug metabolizing enzymeS: substrateP: productPharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level124Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level125Pharmacokinetic/Pharmacodyn

57、amic Link Model - 分级分级反应（反应（Categorical Response）126Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级分级反应：反应：Logist回归概率回归概率127Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级分级反应：概率拟合曲线反应：概率拟合曲线128药物药物- -药物间相互作用（药物间相互作用（Drug-Drug Drug-Drug InteractionsInteractions）的研究）的研究 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PDPharma

58、cokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 响应响应曲面模型（曲面模型（Response Surface Model）129观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 130观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 131Area with less information for modeling, but desired drug combination for desired effectCombination curve for 50% of maximum probability观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 1

59、32Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 响应响应曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面Various response surfaces (A) Additive interaction between two agonists;(B) Supra-additive interaction between two agonists; (C) Infra-additive interaction between two agonists;(D) Partial agonist and full agoni

60、st; (E) Competitive agonist and full agonist; (F) Inverse agonist and full agonist.133定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力

61、学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）134什么是模型化与仿真？什么是模型化与仿真？135在临床各期中模型化与仿真的应用在临床各期中模型化与仿真的应用136Software Tools For PK & PKPD Analysis NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONM

62、EM_TOOL 137137NewSPLOT- Graphically Interpret NONMEMs Output138138NewSPLOT- Original Output of NONMEM 139139NewSPLOT- Diagnostic Plots140140NewSPLOT- Explore the Fixed Effects 141141NewSPLOT- Distribution of ETAs and Fixed Effects142142Software Tools For PK & PKPD Analysis NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK

63、NONMEM_TOOL 143143PK-TOOLParameter Transformation144144PK-TOOLPreliminary Modeling145145Software Tools For PK & PKPD Analysis NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL 146146WinBMUPKTeach/Research Tool for PK/PD Modeling and Simulation147147WinBMUPKModeling or Simulation Output Window148148Software Tool

64、s For PK & PKPD Analysis NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL 149149定量药理学与基于模型药物研发的定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会国际研讨会时间时间(初定初定): 10月月20日日, 2009 地址地址(初定初定): 北京大学医学部北京大学医学部150基于模型的药物研发基于模型的药物研发药物研发中收益药物研发中收益/风险的评价风险的评价模型化与仿真（模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估）在通过溶出法评估生物等效性中的作用生物等效性中的作用 -应用应用M&S以节省时间，经费与不必要人以节省时间，经费与不必要人体试验的

65、实例体试验的实例群体药物动力学的基本原理群体药物动力学的基本原理中国当前中国当前PKPD研究现状研究现状 （初定）（初定）151桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用其应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用非临床数据在支持早期临床试验计划设计非临床数据在支持早期临床试验计划设计以及继续以及继续/不继续不继续(GO/ NO GO)决策中的优化决策中的优化应用应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用PKPD在新药研究与开发中的角色在新药研究与开发中的角色152Richard LalondePeter MilliganJack CookBradley MarchantPiet Van Der GraafFeng GuoWei LuRuiyuan SunQingshan ZhengBei Hu153谢谢！谢谢！154