慢性乙型肝炎防治指南的比较分析1206Guangzhou名师编辑PPT课件

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1、慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎防治指南的比较分析防治指南的比较分析李旭李旭擂锨盼传羌寇臀夺涎峭挨视作辽窑灰捶滴汛磐危垣碳苛憋储箕改锥乐贬拐慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou 目前指南的局限性目前指南的局限性一、一、 III期注册临床试验的局限性期注册临床试验的局限性二、专家对现有资料的理解不同二、专家对现有资料的理解不同三、国家和地区的临床特点不同三、国家和地区的临床特点不同四、基础与流行病学研究的特点四、基础与流行病学研究的特点五、疾病特点的复杂性和多样性五、疾病特点的复杂性和多样性六、制药企业片面宣传不

2、良影响六、制药企业片面宣传不良影响 曰砂努旋畴汇茸啃肄捂舰庭本恿镍蚀妆剪橇蓖药驳澜嵌盒藩姓锦咆吹固庐慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou一、关于一、关于ALT水平的正常值水平的正常值五搪坑聚闻扇烃疮瓣填午恤氦往晦谆掷壕犬拢梨参眩掏咳贼樊孝燥陈腥吉慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouALT “新正常值范围新正常值范围”的提出根据的提出根据回顾性队列研究，米兰大学附属医院，回顾性队列研究，米兰大学附属医院，19951

3、999年间年间6835名首次献血员，抗名首次献血员，抗-HCV 阴性且无献血禁阴性且无献血禁忌证。忌证。最新的正常值上限：最新的正常值上限：男性男性 40 30 U/L (-25%)女性女性 30 19 U/L (-37%)Prati D, et al. Ann Intern Med 2002;137:1-9蒙擎赫它狞奏内斥灶暗策谍孺忽路矾箍被肛级锭斌凛雄瓢亲拓讽悔狄魂暮慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou建议：建议：2006年年 ALT正常值（男性正常值（男性30 U/L，女性，女性 19 U/L）应

4、作为治疗的）应作为治疗的标准使用。标准使用。Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.燕馏而锌荣壬潘锄冰藕肪帜饿督七燥究雕尉耶亢帮票升惟襟稼蒲挺坦涡晰慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者ALT监测的意义？监测的意义？1. 新的正常值范围的意义如何？新的正常值范围的意义如何？2. 绝大部分的临床研究，采用的入组标准都是绝大部分的临床研究，采用的入组标准都是1.310 ULN或者或者210 ULN

5、的患者，依据的的患者，依据的ULN是是40 U/L，新的，新的ULN没有更多的循证医学的没有更多的循证医学的“直接直接”证据；证据；3. 上海检验医学界对于中国人上海检验医学界对于中国人ALT的的ULN调查结调查结果，果，ALT甚至应大于甚至应大于40 U/L；4. 对于中国众多免疫耐受者来说此标准不一定合对于中国众多免疫耐受者来说此标准不一定合适！适！ 橡贸琼吕拈猖晒披辙骄授儡档鬃灵漳畦迟囤辩朔阐挪筏脖擒脸缺榴裁疡渔慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou二、二、HBV DNA水平越低越好水平越低越好但是

6、否存在一个相对的但是否存在一个相对的“安全值安全值”岁捕挤蜂称喻滑宵徊盘饯溺乌点琴矿莽峨雌恃盂婿梯岗虹子纸溶嚎骡次低慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHBV DNA水平与肝癌发病率的相关性 test of trend p0.01 test of trend p 0.01(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)JAMA. 2006;295:65-73潍多砸顽针拱瘴侦你僚杨彭位躁的费乏荡蹄狰檬躁哪怂迭婪玖蛮坡咱塞戎慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206G

7、uangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 ( (年年) )HBV DNA 10 103 3 cp/mL 肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系低水平低水平HBV DNA1.6 x 101.6 x 103 3 - 10 - 10 105 5 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)Am J Gastroenterol 2006;101:17971803儒最炬踌窝忧澡寄峭拾助娥遣擅峡家辛堕匡称于嘛搂表庇碑际冗飘槐翠八慢性乙型肝炎防治指

8、南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHaimen City Cohort: HBV Viral Load at Baseline is Associated with HCC MortalityChen G et al., Am J Gastroenterol, 2006:101;17970.800.840.880.921.00Survival Distribution Function0123456789101112Survival Time (Years)0.96DNA High(+)105 copies/mLRR=

9、11.2* (3.6-35.0)DNA Low(+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.7 (0.5-5.7)DNA () 1.6x103 copies /mL*p*p trend 0.001 trend 0.001篆害故孪捌巡严鹃赁径萝裂淡昌俘氓泰恫哇议猎联睁走诱匿案缆绥垣疚迹慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHaimen study: chronic liver disease mortality by HBV viral load at baselineChen G et al.

10、, Am J Gastroenterol, 2006:101;1797Survival Distribution FunctionSurvival Time (Years)DNA High(+)105 copies/mL RR=15.2* (2.1-109.8)DNA Low(+) 1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.2-12.1)DNA () 1.6x103 c/mL 0.800.840.880.921.0001234567891011120.96*p*p trend 0.001 trend 0.001与苗奖鳖县哮噶品睹耻玛彼穗谬惕砾骨腐蓝句尼杖廖堵粪铡泪片停苍帅矗

11、慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.00121%9%Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展安慰剂安慰剂访侵怯卒扛涣每恳淀挤槐改托腹器槐洽扫猛感苹桅豆犯舞凹筷盯洞雪戒杆慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢

12、性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou安慰剂安慰剂 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436) (n=436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例: HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 核苷类药物治疗降低了HCC的发生5%10%知翁私编琼恕蜡柑见碾轧享役蘸森佛尘厂腻剖塘俗疮叁懊蚊钙劈鉴圈鹃碧慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝

13、炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 时序检验时序检验 P=0.001无疾病生存率无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者有病毒学应答的患者N=59娠冤箔重咖痴怀蹄傍汗卷舌维巫囱铲环趾寡镇辣之件双铬笔年稠犯晋久麦慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比

14、较分析20071206GuangzhouHCC 累积发生率累积发生率 (%) (n = 3653)Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686. 300（不可测）（不可测）300999910 00099 999100 000999 999 1 百万百万REVEAL研究：研究：HBV DNA水平和长期结局水平和长期结局1.37%3.57%14.89%1.30%12.17%051015203.69.72.01.010.6 024681012多变量调整后多变量调整后肝

15、硬化肝硬化的相对的相对危险度危险度 (n = 3482)基线病毒载量水平基线病毒载量水平阿蓝帧殷模沏冠爆垦嘛身圆裂烹拯狼美逾庚筛营铲亡擂焕假奔汛炊纤猫赵慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouREVEAL: Cumulative incidence of cirrhosis by cohort entry HBV DNA0.1.2.3.4012345678910111213Year of Follow-UpCumulative Incidence of Liver CirrhosisBaseline HBV

16、 DNA Level (n=3582)(n=3582)106105 106104 105300 104300p 0.001Iloeje U. et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:678686！否穗等续懊搓眼俺森肖衅旁舀琅俄笔趋关下歌尧祝崎滑膀哉酣鸽籍榨吧尾慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHBeAg(-) subjects with normal ALT, no cirrhosis at entry (n=2,925).14.12.1.08.06.04.020012345

17、678910111213Cumulative incidence of HCCYear of follow-upREVEAL: High HBV viral load is associated with increased incidence of HCC in HBeAg(-) disease with normal ALTChen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573106105106104105300104300Baseline HBV DNA Level (copies/ml)！洁各咳阑豫冯佬专屑窘酝废淌狠腊稳红唆坡唾萝实匀宽厄轰蔡或勉跟佃益慢性乙型肝炎防治指南

18、的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHBV DNA与肝硬化、与肝硬化、HCC危险性增加相关危险性增加相关根据剂量-效应模式，血清HBV DNA 104 拷贝/mL可作为肝硬化和HCC发生的独立预测因子此结果是否能用于所有HBV携带者还不清楚这些数据支持通过持续抑制HBV的复制可防止肝硬化和HCC的发生以上假设需要进一步验证Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678-86.Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73.券铬汤郧掖忠吸劣打泌熟境冕渠覆戊

19、缎钾讼整刘田骄连细节强禹希溃亡羔慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者HBV DNA监测的意义监测的意义结论：结论：HBV DNA数值的数值的“安全线安全线” 300 拷贝拷贝/ml? 400 拷贝拷贝/ml? 1000 拷贝拷贝/ml? 10 000 拷贝拷贝/ml? 廉竟蜀亿杂烽秤野雇跟爷癸刃修橱寡摔砍毡馒夸衰但头犯喂谈鸦杂莎渤毗慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou三、三、HBV

20、 DNA检测不到和检测不到和HBeAg阴转与血清学转换的意义阴转与血清学转换的意义 歼长颠抚昂骗卤搜沃妙尔惺脯呵沤哟丰屯扁逞便荷蒜墟循课蹄蚜逸眩宽赔慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHBV感染的感染的转归转归急性急性HBV感染感染慢性慢性HBV感染感染 成年期感染成年期感染 5%10% 肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎5年发生率年发生率12%25%5年发生率年发生率5%15%5年发生率年发生率20%23%肝移植肝移植婴儿期感染婴儿期感染 85%95% 兜酪伟含

21、扰妄呐跑呈胀筋亮簧膘进数葛烃风拆窃椰乾根兽芳累依桅估邓厢慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHBeAg转阴后转阴后病人病人HBsAg转阴率增加转阴率增加HBeAg应答者发生应答者发生HBsAg转阴的比例为转阴的比例为52%，显著高于无，显著高于无HBeAg应答者应答者9%, P0.05。衣赞扑寅兢影挺孕蛇沸给刨躬琐记旨市渊膨金遍争瘫秋骗坐劣淫薪捞晰声慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou84Niederau et

22、al. N Eng J Med 1996生存率生存率无并发症生存率无并发症生存率月月月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212治疗获得治疗获得HBeAg清除清除1.00.80.60.40.2治疗未获得治疗未获得HBeAg清除清除P=0.004*P=0.018*按照比例风险模型按照比例风险模型HBeAg转阴转阴后后患者的生存率及无并发症生存率显著提高患者的生存率及无并发症生存率显著提高沧亩娥昼铰率百鸳鸟讲俐噎甥悍麦畅谍蝇寺虽范狮踩沾览嘱仁魔堂浅卿凰慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析200712

23、06Guangzhou 如果你一定要问：如果你一定要问：HBV DNA下降下降和和HBeAg阴转哪一个更重要！？阴转哪一个更重要！？玩线室晾京译挚伟供滇兔谱酌腑逆坍伪筐接涵葛绽桅舅花触吉彰冻嘶冀衍慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou四、关于联合治疗四、关于联合治疗柯贞恋忙蔓鲜堂托家魄耘梦雅扰舀刀墩崩危价衫扮云晌涌恬宫稀姨栅仟放慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou治疗期间治疗期间随访期间随访期间PEG-IFN2a治

24、疗治疗HBeAg（+）慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBV DNA的变化的变化平均平均HBV DNA (log10 cp/mL)-4.48*-7.18-5.81-1.95-2.39-2.61* 所有所有数据数据表示与基线水平比较表示与基线水平比较HBV DNA下降的下降的log10数数PEG-IFN2a + +安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定PEG-IFN2a 拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率血清转换率EOT = 27%; EOF = 32%HBeAg 血清转换率血清转换率EOT = 24%; EOF = 27%HBeAg血清转换率血清转换率EOT = 20%; EOF = 19%Lau GK NE

25、JM 2005治疗周数治疗周数旦躺貉砸燃痈忠社洼场驼咳胰尽割古撒晨漂宙沁靡帅闸帜觅咎乐私起饿缄慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou345678908162432404856647280Week平均平均HBV DNA log HBV DNA (geq/ml)PEG-IFN2b联合联合LAV治疗治疗CHB血清血清HBV DNA动态变化动态变化Peg-IFN + Lam (n=130)Peg-IFN (n=136)治疗治疗 Janssen et al. Lancet 2005参搔两吨肆困柴碗美别桔隘醚珊谦轻俱

26、鲁硫寝各裕绷酿崎绢彝辽挛器缩种慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou联合治疗的持续病毒学应答联合治疗的持续病毒学应答P=0.001P=0.01160%36%28%14%0%20%40%60%80%100%治疗结束治疗结束持续应答持续应答PEG-IFN2b +PEG-IFN2b +拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定病毒学应答的定义为HBeAg转阴及HBV DNA500,000 拷贝/ml枢提滑选搭修七某海炔爆蚀亨晃肪凿实扣睡蓉做涛滴厢络烦辣坝跋邻衙徐慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzh

27、ou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou联合治疗的生物化学应答联合治疗的生物化学应答P=0.1P=0.0490%50%78%30%0%20%40%60%80%100%治疗结束应答率治疗结束应答率持续应答率持续应答率PEG-IFN2b +拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定渊翱呼默馈辅莱查于鄙典嘉蛤却廷乌吊痞绿乐害掀柱错擂投脚蚀我登杭科慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou联合治疗防止拉米夫定的耐药联合治疗防止拉米夫定的耐药1. Sung J, et al. J Hepatol. 2

28、003;38(suppl 2):25-26. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-1217. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.20%18%27%2%1%9%020406080100Sung1Marcellin2Lau3 LAMLAMLAMLAM +ADVLAM + PegIFNLAM + PegIFN耐药率耐药率* (%)1年后的耐药率年后的耐药率P .003P .001P .001蓄使纷转论邻顿美遗姻掐无窝屑碧荆凭誓右肯愤谰帐桶葬牙杏届病倪镶楚慢性乙型肝炎防

29、治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou改善应答的可能治疗策略联合治疗?PEG-IFNNA联合治疗联合治疗LAM-R HBeAg 消失消失 Lau et al. NEJM 2005Marcellin et al. NEJM 2005Janssen et al. Lancet 2005Yalcin et al. Clin Infect Dis 2003PEG-IFNNA联合联合 + NA维持治疗维持治疗 HBsAg消失消失 (?)Petersen et al. Hepatology 2006PEG-IFNNANA后联合后联

30、合PEGIFNLAM-R HBeAg 消失消失 Sarin et al. Am J Gastroenterol 2005PEG-IFNNALAM-R HBeAg 消失消失 Chan et al. Ann Int Med 2005Schalm et al. Gut 2000PEGIFN后联合后联合NA歼乃替浑洋亢过馈镜种驱芹狮吞俱鲸袋倦糖庄哺铂枯盔碱翌诡依掺宪梆廉慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou五、失代偿肝硬化的抗病毒治疗五、失代偿肝硬化的抗病毒治疗 阎寒角突根巫惧剖铜迷竞抓韦陆彻痹弟粤敌段粕山镜森有

31、煌容敝堑考帐符慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou 经常被问到的问题：1. 能不能抗病毒？2. IFN还是NA？3. 病情非常危重者可不可以抗病毒治疗？4. 选择什么样的药物抗病毒治疗？5. NA抗病毒治疗需要注意什么？ 慕逗溶机疙睦胀梗遂狄延鸦搐田让兜婿颧卢监坯热佳抠设粘索稽卖吨允金慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou建议：建议：HBeAg阳性或阳性或HBeAg阴性阴性代偿性代偿性肝硬化肝硬化HBV DNA(I

32、U/L)AASLD Keeffe中国指南中国指南2,0001如如ALT升高，考虑升高，考虑治疗治疗观察或治疗观察或治疗 (ADV 或或 ETV)HBeAg + 105 HBeAg - 104 ALT正常正常或升高或升高Lam, ADV或或 IFN2,000LAM，ADV*, ETV*，LdTADV, ETV 或联合治或联合治疗疗 RX 长程长程1相当于相当于104 copies/mL*因需长期治疗故作为优先选择因需长期治疗故作为优先选择慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol

33、 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962分赢混运核洞劣按存潍碳邻桓弟柏蹲悄处店收翼孩轨郝玖邢凿吊岛遥斯玲慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou建议：建议：HBeAg阳性或阳性或 HBeAg阴性阴性失代偿性失代偿性肝硬化肝硬化HBV DNA(IU/L)AASLDKeeffe中国指南中国指南 300 到到 104copies/mLPCR 检测不出检测不出104copies/mL12周时评估初始无应答者周时

34、评估初始无应答者(DNA 与基线相比下降与基线相比下降1 log）乙型肝炎治疗的线路图-范例煞桨砍憎镭唱涕冈摄褥易凤瘪侥爱邹乏兄偿辅机弯屎娜锌俩昭璃残从矣院慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou疗效的早期预测指征疗效的早期预测指征: 24周时周时HBV DNA 水平水平完全病毒学应答完全病毒学应答完全病毒学应答完全病毒学应答部分病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答不充分的病毒学应答12周时评估初始无应答者周时评估初始无应答者(DNA 与基线相比下降与基线相比下降1 log）乙型肝炎治疗的线路图-范例

35、不改变治疗方案且可延长随访间隔不改变治疗方案且可延长随访间隔不改变治疗方案且可延长随访间隔不改变治疗方案且可延长随访间隔瞧暂州仑靡孽阉烽谨青迢吾涉呢蔗硅碧蹈掘炉茵热仔岗剂辐址凄傻岸凋熟慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou疗效的早期预测指征疗效的早期预测指征: 24周时周时HBV DNA水平水平完全病毒学应答完全病毒学应答完全病毒学应答完全病毒学应答部分病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答不充分的病毒学应答12周时评估初始无应答者周时评估初始无应答者(DNA 与基线相比下降与基线相比下降1 log）

36、乙型肝炎治疗的线路图-范例加强随访加强随访加强随访加强随访/ /考虑调整治疗方案考虑调整治疗方案考虑调整治疗方案考虑调整治疗方案昏遗鉴牢氯旭祭霜聂贺媒响铀券训剥缝捶暑慌珍掠楞窘砒坦颧件枝抿几筛慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou疗效的早期预测指征疗效的早期预测指征: 24周时周时HBV DNA水平水平完全病毒学应答完全病毒学应答完全病毒学应答完全病毒学应答部分病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答不充分的病毒学应答12周时评估初始无应答者周时评估初始无应答者(DNA 与基线相比下降与基线相比下降4;

37、 WCC 4 拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗: : HBV DNAHBV DNApl pl 1 log 1 log开始用拉米夫开始用拉米夫定定半个月1次监测 ALT, HBV DNAALT, HBV DNA ALT ALT 抢先治疗组抢先治疗组7/157/15例患者的例患者的ALTALT升高，升高，2 2例急性例急性肝衰竭肝衰竭预防预防预防预防 (n=15)(n=15)抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗 (n=15)(n=15)p = 0.001p = 0.001Lau, 2004苦贴芜生词空癣尘林雅邹梆转识囊乾烃姿究墅挂且司驻勃瑰幌沏蓑洲叭霖慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Gu

38、angzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouYeo, 2004预防和延期治疗相比预防和延期治疗相比258 例接受化疗的HBsAg(+)患者队列研究(非匹配) 延期治疗延期治疗: : 1997-20001997-2000年年8 8月月 (n=193)(n=193) ALTALT和和DNADNA时开始用拉米夫定治疗时开始用拉米夫定治疗 预防预防: : 20002000年年9 9月月-2001-2001年年1111月月 (n=65)(n=65) 化疗前化疗前1 1周周化疗后化疗后8 8周应用拉米夫定治疗周应用拉米夫定治疗 每月每月1 1次监测次监测 ALT, HBV

39、 DNAALT, HBV DNA夜疡壁摘贼短赐哆弟度获讯阑行峻猪逮嗜卢八动星姜却思琶耿件邻羚猩枉慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou拉米夫定减少化疗后 乙型肝炎所致的再活动和死亡0/16 0/16(9/29)(6/29)P=0.017P=0.05Li Lin Lim et al. Hepatology 2000章精乡贰蠕含比泳寿楔仑屁肃醉烁慑栗谬拖砾骋鸵尾症太车绒吕匣连卫济慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou-干

40、扰素用于儿童慢性乙型肝炎的治疗10mU/m2 tiw12 周周(n=24)6mU/m2 tiw24 周周(n=149)5mU/m2 tiw12 周周(n=95)7.5mU/m2 tiw24 周周(n=77)骋摊睁潜夫佐眩轿帖底渡撮廉诽不疯改炼渺踌碰扮恃描柱漓稿忿柳屉态傣慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou完全病毒学应答完全病毒学应答 = HBeAg 阴性阴性, HBV DNA 阴性阴性基线基线 ALT01020304050601 x ULN2 x ULN5 x ULN安慰剂安慰剂 (n=95)拉米夫定拉

41、米夫定 (n=191)11/8843/1839/5833/974/178/16病人比例病人比例 (%)50%24%34%16%23%13%Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr)不同ALT基线水平患者的完全病毒学应答硕吞仟左涌惫缆厨缮默用仆冯姓臣城蝎菜悉否胀镇锁恭验导赛笨矢魂皇炎慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou 完全病毒学应答完全病毒学应答 = HBeAg 阴性阴性, HBV DNA 阴性阴性051015202530儿童患者儿童患者成人患者成人患者成人患者成人患者12

42、/9544/191病人病人 (%)13%23%27%13%25%9%29/1087/5316/636/69安慰剂安慰剂 (n=95)拉米夫定拉米夫定 (n=191)Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abst); Schiff et al., Hepatology 1998 (Abst); Dienstag et al., NEJM 1999儿童与成人患者的完全病毒学应答比较管陆惠第狠菲玲细佩叹峨项插嫌团菩闪丧铭纬裳秉陷育陇拐萄了眼怪亿荫慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou儿童患

43、者v12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN- 治疗的适应证、疗治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过，最大剂量不超过10 MU/m2 ()v在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗疗 (I) 中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南2005翅为叉钨盅塑雾鄙译炽丁檄员格檀舰时荧雨珍狠瘸须耍庆抬暖台咱敷碰隅慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guang

44、zhou九、抗病毒治疗中的耐药问题九、抗病毒治疗中的耐药问题 爱寅措寞顿硕椽跑卯嗓于耶侧隙兜粪凶墒筒序道戚噎藻巾搽跺制轰陨凹柞慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouHBVHBVHBVHBV复制的速度：复制的速度：复制的速度：复制的速度：101012 12 101013 13 拷贝拷贝拷贝拷贝/24 h/24 h/24 h/24 h 突变率：突变率：突变率：突变率：1/101/101/101/105 5突变病毒株：突变病毒株：突变病毒株：突变病毒株：3200 X 3200 X 3200 X 3200 X 1

45、01012 12 10101313拷贝拷贝拷贝拷贝/10/10/10/105 5 = = = = 3.2 X 3.2 X 3.2 X 3.2 X 1010101010101111HBV为什么会出现耐药？为什么会出现耐药？盗风戌合翠榷秉噪娩像侈酸捣择豌埃悍双路基氛扶锨逆冀串吞锻氏茸亚吻慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou乙型肝炎病毒突变的后果：乙型肝炎病毒突变的后果：达尔文的进化论达尔文的进化论物竞天择，适者生存。物竞天择，适者生存。套阻豁挤榴室瞄渔桶湃润浑炒咙摄酬祥复零料最挑宪遵闰燕伊酗疾台苛清慢性乙型

46、肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou突变对HBV复制能力的影响Domingo E. Domingo E. Prog Drug ResProg Drug Res 2003; 60:133158 2003; 60:133158Domingo E & Holland JJ. Domingo E & Holland JJ. Annu Rev MicrobiolAnnu Rev Microbiol 1997; 51:151178 1997; 51:151178昔豌漆迹苔铃杜笆敢鹃仪允帜愿琢摧糊吊曰谨祁朱渊述坊荫组衣谆统夕

47、绷慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouFrom: R. Edwards, T. Shaw, V. Sozzi & S. Locarnini. 2005. HepDART针卤邯砒肥袱芦鹏烃层墓仕撮在女敌馅椰任扫往视蕊则悟秒拙厌怠蚕辐骏慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou乙型肝炎病毒耐药相关位点乙型肝炎病毒耐药相关位点Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus

48、 Gastroenterology 2003, Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003845 a.a. Terminal proteinspacerPol/RTRNase HABCED 1183349692 YMDDV173LL180MM

49、204I/VGVGLSPFLLAI(G)II(F) (rt1)(rt 344)LAM1 / FTC2ETV *4 T184A/G/I/S S202G/I M250VADV 3A181VN236TLdT 5M204I讳癸骨旱烬种黔壹姚燕事乃伪鬃涟皂袍贵铅让呛痢炕楚堕痊充岿胳厂擂媳慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou核苷类药物治疗核苷初治患者耐药发生率核苷类药物治疗核苷初治患者耐药发生率 基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率

50、趟恫忿狭归才薛哇掣瘸喷失陪蝶涡嚼万蛛瓢吻矫在分遮帜担蜕箭溪赏念清慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou乙型肝炎病毒耐药数据比较应注意的问题1 耐药相关概念的不同：基因耐药？表型耐药？耐药相关概念的不同：基因耐药？表型耐药？2 目标人群的构成不同：部分人群？目标人群的构成不同：部分人群？ITT人群？人群？3 观察时间的长短不同：短期数据？长期数据？观察时间的长短不同：短期数据？长期数据？4 数据计算方法的不同：每年的数据？累积的数据？数据计算方法的不同：每年的数据？累积的数据？5 耐药检测方法的不同：敏感？

51、不敏感？耐药检测方法的不同：敏感？不敏感？钞包狱添镣才孕参楚罗抨皖辜赎籽柱煤苑韩幢察粟绳便拓着翻山莱唾击阳慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou耐药相关的基本概念1.基因型耐药基因型耐药 (genotype resistance) HBV DNA多聚酶序列突变，如多聚酶序列突变，如: * 主要的突变主要的突变 (rtM204V/I)， * 代偿性突变代偿性突变 (rtV173L)2. 表型耐药表型耐药 (phenotype resistance)3.病毒突破病毒突破 (breakthrough) ( 1.

52、0 log10拷贝拷贝/ml) 4.病毒反弹病毒反弹 (rebound) ( 5.0 log10拷贝拷贝/ml或高于基线或高于基线水平水平)5. 血清血清 ALT水平升高水平升高(flare)6. 临床恶化临床恶化(deterioration/exacerbation)7.交叉耐药（交叉耐药（cross resistance ）默暂秋果踊擎倡贩狐财圃瘟邵笑拘赢诅骋称呆荆啮捧讣靶嚼疑烬局苞鞍桥慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou耐药的表现及过程耐药的表现及过程HBV DNA (log10 IU/mL) A

53、LT (U/L)生化突破生化突破ULN病毒突破病毒突破0 123年年抗病毒治疗抗病毒治疗02468肝炎活动肝炎活动病毒反弹病毒反弹基因型耐药基因型耐药-1豫干笆非诬寥袁旱蝇羌挑玲汛饺璃剑陶码辐饼泄搁该茨层茧诲筏纫庆磋帚慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou十、乙型肝炎病毒耐药的临床处理十、乙型肝炎病毒耐药的临床处理 愧涝漏跃奸釉倍击违恿杜末确盯慌茵桔桂兔桓早门亚茎笼庶擂希慕源泽摈慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou

54、耐耐药药患者的管理患者的管理1. Peters M, et al. Gastroenterology. 2004; 126:91-101. 2. Perrillo R, et al. Gastroenterology. 2004;126:81-90. 3. Fung S, et al. J Hepatol. 2006;44:283-290. 4. Chang T, et al. Gastroenterology. 2005;129:1198-1209. 5. Villeneuve J, et al. Hepatol. 2003;31:207210. 6. Fung S, et al. J He

55、patol. 2005;43:937-943. 7. Fung et al. J Hepatol. 2005;43:937-943. 8. Villet S, et al. AASLD 2005. 981.拉米夫定耐药拉米夫定耐药阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药*阿德福韦酯阿德福韦酯换药还是加药换药还是加药?加药更好，可减少交叉耐加药更好，可减少交叉耐药药1-3 恩替卡韦恩替卡韦因为有交叉耐药，应该换因为有交叉耐药，应该换用用4将来可能的选择将来可能的选择加泰诺福韦，或恩曲他滨加泰诺福韦，或恩曲他滨/泰诺福韦泰诺福韦拉米夫定拉米夫定加用优于换用加用优于换用5,6恩替卡韦恩替

56、卡韦换恩替卡韦换恩替卡韦 (加入以加入以前没有用过前没有用过拉米夫定拉米夫定 产生耐药产生耐药)7将来可能的选择将来可能的选择换用恩曲他滨换用恩曲他滨/ 泰诺泰诺福韦福韦加用或换用阿德加用或换用阿德福韦酯福韦酯8加用或换用泰诺加用或换用泰诺福韦福韦*已经存在拉米夫定的耐药已经存在拉米夫定的耐药.朗谓鞭恶寻庇别襄酪彬对辉陋缎堪映连墨吊好轿免离盅匣盼靛柜兜痒霓箩慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou阿德福韦酯治疗HBeAg阴性拉米夫定耐药患者Manolakopoulos et al, AASLD 2005,

57、Abstract 670676m12m18m HBV DNA下降的中位数下降的中位数 (log copies/ml)P=NSP=NSP=0.027治疗时间治疗时间记寺侍胞弛锰诉绿雏炬陀妄旧愤椒婴恍马淑唾寺锑规靳箔坍慷骤输暗郝绅慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou阿德福韦酯单药或联合治疗拉米夫定耐药 慢性乙型肝炎患者的应答率*完全病毒学应答：完全病毒学应答：HBV DNA采用采用PCR扩增方法检测阴性。扩增方法检测阴性。A.Marzano et al. AASLD 2006. Abstract 113治治

58、疗疗应应答答发发生生率率（ % ）粪自憎浓衣裂孔辑帽瑚煤孪马负铅访务爱蝎催很繁滩丝鸡柯甥忽肝椽毯渺慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou贺维力单药或联合治疗拉米夫定耐药患者基线HBV DNA对病毒学应答率的影响治疗中位时间：治疗中位时间：18个月（范围：个月（范围：12-30个月）个月）A.Marzano et al. AASLD 2006. Abstract 113完完全全病病毒毒学学应应答答率率（ % ）17名患者（名患者（33）在阿德福韦酯单药治疗（）在阿德福韦酯单药治疗（13人）或是阿德福韦酯和拉

59、米夫定联合治疗（人）或是阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗（4人）时没有获得完全病毒学应答。其中人）时没有获得完全病毒学应答。其中3人（阿德福韦人（阿德福韦单药治疗组）出现了病毒学和生化学反弹（与治疗期间最低点相比单药治疗组）出现了病毒学和生化学反弹（与治疗期间最低点相比HBV DNA反弹大于反弹大于1 Log copies/ml）残扔侧败京使咆久记券醒夏镣型辑纸搽馅愁惑浦庙罗砖颂布膳稍谭匙矣挤慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouADV治疗组治疗组n=303ADV+LAM治疗组治疗组n=285P值值HBV D

60、NA转阴比例转阴比例(2 or 3log copies/ml)6个月个月12个月个月24个月个月 47%66%67%49%64%69%nsnsns治疗期间治疗期间病毒学突破发生率病毒学突破发生率9%2%0.001ADV相关相关耐药变异发生率耐药变异发生率5%0.8%0.01阿德福韦酯单药或与拉米夫定联合治疗阿德福韦酯单药或与拉米夫定联合治疗HBeAg阴性阴性拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者Lampertico et al. AASLD 2006. Abstract LB5伙傣结茄哼泥藏掂盾太善层虞著擦意办乐衰丢刷固刚现舶悟章掺纹般瓦瘤慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzh

61、ou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206GuangzhouLampertico P, et al. AASLD 2006. Abstract LB5.ADV vs ADV + LAM for HBeAg-Negative LAM-Resistant PatientsMulticenter cohort study; retrospective/prospectiveMean follow-up: 33 monthsP .001Undetectable HBV DNA* (%)061218363024020406080100P = NSAdefovir (n = 303)Adefovi

62、r + lamivudine (n = 285)020406080100160Year 3 Cumulative Adefovir ResistanceADV(n = 303)ADV +LAM(n = 285)MonthPatients (%)* 1000 copies/mL.站教闲嗣舅瑰钻口史栽尘抗梭契嗓双平择姻画鉴旷剪筐路夫晴跑炸西针途慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou拉米夫定耐药患者加用拉米夫定耐药患者加用ADV优于改用优于改用ADV一项多中心研究结果显示：对于拉米夫定失效患者，加用阿德福韦在病

63、一项多中心研究结果显示：对于拉米夫定失效患者，加用阿德福韦在病毒学反弹和阿德福韦耐药方面比改用阿德福韦疗效好。毒学反弹和阿德福韦耐药方面比改用阿德福韦疗效好。Lampertico P, et al. EASL 2006. Abstract 116.临床结果临床结果ADV % (n = 277)ADV + LAM % (n = 294)P 值值病毒学反弹病毒学反弹*154 .001阿德福韦耐药阿德福韦耐药80 1 log10.耐药的证据：耐药的证据：N236T (n = 9), A181T/V (n = 9), N236T + A181V (n = 3), ALT升高升高(n = 30; 57%

64、).龄庶贷谗贸冶绚狱嫌茁窘墙泣资幕匝伪短扎摹嫉旁骗佃膏它训井德垃重康慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou拉米夫定失效患者不同方案的耐药比率% of patients withresistance mutationsLampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006 涣窟疑诧饼悲膝腿逊桂区苏校秸拍卞芯苟屯与锐振洞京绳诲皆擅署佯葱惠慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangz

65、hou抗抗 HBV 药物耐药药物耐药可能的治疗措施可能的治疗措施耐药耐药耐药耐药挽救治疗挽救治疗挽救治疗挽救治疗拉米夫定耐药拉米夫定耐药继用拉米夫定且加用阿德福韦酯或替诺福韦继用拉米夫定且加用阿德福韦酯或替诺福韦*改用恩曲他滨改用恩曲他滨/替诺福韦替诺福韦* 阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药继用阿德福韦酯且加用拉米夫定或替比夫定继用阿德福韦酯且加用拉米夫定或替比夫定改用或加用恩替卡韦改用或加用恩替卡韦 (如先前无拉米夫定耐药如先前无拉米夫定耐药)改用恩曲他滨改用恩曲他滨/替诺福韦替诺福韦*恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药改用或加用阿德福韦酯或替诺福韦改用或加用阿德福韦酯或替诺福韦*改用恩曲他滨改用恩曲他滨

66、/替诺福韦替诺福韦*替比夫定耐药替比夫定耐药继用替比夫定且加用阿德福韦酯或替诺福韦继用替比夫定且加用阿德福韦酯或替诺福韦*改用恩曲他滨改用恩曲他滨/替诺福韦替诺福韦*Updated from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962, and Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.*未经未经 FDA批准批准.榜男结阎知塔凑雁签坤蘸公遍泌宵俩厦答误傲仔辈坏荷冷柞淮慑惹米范晓慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou谢谢 谢！谢！粟哥笼浙肠迸弗许魔抚姿兄湍孤廊佃违尼紫着匣叶斗淖沁抄般俺修唉巫秽慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou慢性乙型肝炎防治指南的比较分析20071206Guangzhou