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1、Chapter 3Acylation Reaction 第三章第三章第三章第三章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 概 述 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义：药物本身有酰基；合成手段 常用的酰化试剂常用的酰化试剂第一节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂1) 羧酸为酰化剂 提高收率提高收率: 加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度
2、 (2) (2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3) (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSOCuSO4 4，无水，无水AIAI2 2(SO(SO4 4) )3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，DCCDCC。）。）第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇羧酸的结构羧酸的结构R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行第一节 氧原子的酰化反应一 醇
3、的氧酰化1) 羧酸为酰化剂催化剂(1)质子酸催化法质子酸催化法: 浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等(2)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等等) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(4) DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（
4、活化醇制备羧酸酯）第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：例：- -酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 第一节 氧原子的酰化反
5、应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用活性酯的应用 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用活性酯的应用 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯
6、酯羧酸三硝基苯酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧羧酸异丙酸异丙酯酯（适用于立体障碍大的（适用于立体障碍大的羧羧酸）酸） 书上例子书上例子 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 H H+ + 催化催化 Lewis Lewis酸催化酸催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 碱碱催催化化: : 无 机 碱 ： （ Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸混合酸酐酐的的应应用用 羧酸
7、-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化） 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸混合酸酐酐的的应应用用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）例 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸混合酸酐酐的的应应用用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸混合酸酐酐的的应应用用 其它 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大
8、的醇) LewisLewis酸催化酸催化碱催化碱催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例例 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用
9、强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化- -用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂: : : :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例 第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化比羧酸的反应更容易，应用更广 一一一一 脂肪氨脂肪氨脂肪氨脂肪氨-N-N-N-N酰化酰化酰化酰化第二节
10、氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 例 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂 例 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反应
11、 二、芳胺N-酰化 二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰酰酰酰化化化化第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1 1 1 1 Friedel-Crafts (F-C )Friedel-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸
12、、酯 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应(2(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有 -NH2基 要 事 先 保 护 ,因 为 ,其 可 使 催 化 剂 失 去 活 性 ， 变 为 再
13、反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应芳杂环立体效应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4 4）溶剂的影响）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 )- -2 2 2 2 HoeschHoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化 ) ) ) )-
14、酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 )影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 3 Gattermann3 Gattermann反应反应反应反应( ( ( (HoeschHoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例) ) ) )芳香化合物在三氯化铝芳香化合物在三氯化铝或二氯化
15、锌存在下与或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。代的反应。 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 机理 4 Vilsmelier4 Vilsmelier4 Vilsmelier4 Vilsmelier反应反应反应反应用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vil
16、smelier反应 影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂） 例 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 5 Reimer-Tiemann反应芳芳香香族族化化合合物物在在碱碱溶溶液液中中与与氯氯仿仿作作用用，也也能能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。 第三节 碳原子上的酰化反应 脂脂 肪肪 族族 碳碳第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-C-C-酰
17、化酰化酰化酰化第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 - -例：例： 的制备的制备第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （1）a Claisen反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物
18、的-C酰化 影响因素：i）ii ) 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不不同同酯酯之之间间的的交交叉叉缩缩合合，产产物物复复杂杂，只只有有两两种种酯酯之之间间一一个个不含不含 -H, -H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交叉酯缩合才有意义。常用的不含 -H -H的酯是：的酯是： HCOOC HCOOC2 2H H5 5、 (COOC (COOC2 2H H5 5) )2 2、 CO(OC CO(OC2 2H H5 5) )2 2、 ArCOOC ArCOOC2 2H H5 5 第三节 碳原子上的酰化反应
19、三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （1）b DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应） 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （2 2）酯酯与与有有-C-C位位氢氢的的酮酮、腈腈的的酰酰化化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 3 烯胺的C-酰化 烯胺的生成烯胺的生成第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 3 烯胺的C-酰化
